[发明专利]C1抑制剂在预防缺血－再灌注损伤中的应用

说明书

发明领域

本发明涉及C1抑制剂在预防、降低和治疗缺血-再灌注损伤中的治疗和预防性应 用，特别在由于中风的结果而发生的脑缺血-再灌注损伤中的应用。

发明背景

缺血-再灌注损伤是一种熟知的发生中的(occuring)病理状况。其可以是预见的 病理状况或者无法预见的病理状况。中风是一种最常见的无法预见的缺血-再灌注损伤。中 风是工业化国家中导致死亡的第三大因素，导致长期伤残。中风是一种典型的心血管疾病， 影响通向脑部或者脑内的动脉。当这种动脉被血栓阻塞或者破裂时发生中风，导致由所述 阻塞的动脉供养的脑组织缺血。对脑的直接损害是由于血流中断所致，主要是由于丧失维 持组织存活的氧化作用，如果不能逆转而最后导致梗塞形成所致。然而，如果所述损害是可 逆的(自然或经治疗而逆转)，则缺血组织的再灌注可自相矛盾地导致进一步的间接损害。 当存在长期缺血时，得自单独缺氧的“直接”损害是主要机制。对于较短时间的缺血，间接或 再灌注介导的损害令人感兴趣地成为对于最终的结果更重要的因素。

据报道补体C1的抑制剂-C1抑制剂(C1INH)在啮齿动物的脑缺血-再灌注模型中通 过降低缺血-再灌注损伤而展示神经保护作用(DeSimonietal，2003，JCerebBlood FlowMetab.23：232-9；Akitaetal.，2003，Neurosurgery52：395-400)。C1INH对于脑缺 血-再灌注损伤的神经保护作用不需要CIq(DeSimonietal.，2004，AmJPathol.164： 1857-63)。最近，Storini等(2005，NeurobiolDis.19：10-7)报道了C1INH通过抑制炎症和 细胞从血管系统中募集至缺血部位而对缺血-再灌注损伤发挥抗炎和抗凋亡作用。然而，给 予C1INH有疗效的中风周时间窗较窄。因此，本发明的一个目的是提供具有较宽给药时间窗 的C1INH。

发明描述

本发明基于令人惊奇的发现，即在小鼠短暂局灶性脑缺血模型中，天然存在的血 浆衍生的C1抑制剂(C1INH)在缺血之后给予时丧失其大部分降低缺血-再灌注损伤的能力， 而重组的C1INH制备物在缺血和/或再灌注至少1小时后注射仍能发挥其神经保护作用。令 人惊奇地，当在缺血和/或再灌注后18小时注射时，仍能达到神经保护作用。天然存在的血 浆衍生的C1INH与重组C1INH制备物的差异是前者血浆半衰期为至少24小时并且是完全唾 液酸化的糖蛋白，后者具有降低的血浆半衰期并且具有与血浆产物不同的糖基化。

天然存在的血浆衍生的C1INH与重组C1INH制备物之间的已知差异是糖基化的程 度和类型。重组的糖蛋白含有大量不同的N-聚糖，包括寡甘露糖型、杂合型和复合型结构， 而血浆衍生的C1INH的N-聚糖主要由完全唾液酸化的复合型结构组成。由于糖基化的不同， 因此血浆衍生的糖蛋白的血浆半衰期为至少24小时，而重组C1INH具有降低的血浆半衰期。

因此，本发明的一方面涉及预防、降低或治疗至少一种缺血和再灌注损伤的方法， 其中C1抑制剂在缺血和/或在再灌注之后被给予。所述方法优选包括给予有效量的血浆半 衰期比血浆衍生的C1INH的半衰期短的C1INH的步骤。或者，所述方法优选包括给予有效量 的具有与血浆衍生的C1INH不同的糖基化的C1INH的步骤。这种方法涉及C1抑制剂在预防、 降低和/或治疗任何类型的缺血-再灌注损伤中的治疗和/或预防性应用。