[发明专利]制备4－（苯并咪唑基甲基氨基）－苯甲脒的盐的改良方法

权利要求书

1.制备式(I)的任选被取代的4-(苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒与有机酸或无机酸形成的盐的方法，

其中：

R¹表示甲基；

R²表示R²¹NR²²基团，其中：

R²¹表示被乙氧羰基取代的乙基，

且

R²²表示吡啶-2-基；

且

R³表示正己氧羰基；

其特征在于：

(a)使式(II)的苯二胺

其中R¹及R²具有对式(I)所给定的含义，

与2-[4-(1，2，4- 二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸反应，得到式(III)的产物， 

其中R¹及R²具有对式(I)所给定的含义，

(b)i)将由此获得的产物氢化，

ii)不经任何预先分离该氢化产物，任选使所获得的其中R³表示氢的式(I)化合物与式(IV)的化合物反应，

R³-X    (IV)

其中R³具有对式(I)所给定的含义，且

X表示适当的离去基，及

iii)不经预先分离羰基化的中间产物，而分离所要的盐。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于由此获得的式(I)的化合物随后转化成生理学上可接受的盐。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于该生理学上可接受的盐为甲磺酸盐、盐酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐或丙二酸盐。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于该生理学上可接受的盐为甲磺酸盐。

5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于步骤(a)的缩合是在惰性稀释剂及水结合剂存在下进行。

6.如权利要求5的方法，其特征在于所述惰性稀释剂为非质子性非极性溶剂或非质子性极性溶剂。

7.如权利要求5的方法，其特征在于所述惰性稀释剂选自支链或非支链C₅-C₈脂肪族烷烃、C₄-C₁₀环烷烃、C₁-C₆脂肪族卤代烷烃、C₆-C₁₀芳香烷烃、极性醚、酰胺或内酰胺。

8.如权利要求5的方法，其特征在于所述惰性稀释剂选自戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二 烷、叔丁基-甲基醚、二甲氧基乙基醚、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮。

9.如权利要求5的方法，其特征在于所述水结合剂为无机酸或有机酸或其酰氯、无机酸酐或有机酸酐或分子筛。 

10.如权利要求5的方法，其特征在于所述水结合剂为1，1’-羰基二咪唑或烷烃膦酸酐。

11.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于步骤(b)i)的氢化是在惰性稀释剂及氢化催化剂存在下进行。

12.如权利要求11的方法，其特征在于所述氢化反应在0℃至100℃的温度范围内进行。

13.如权利要求11的方法，其特征在于所述氢化反应在0℃至70℃的温度范围内进行。

14.如权利要求11的方法，其特征在于所述氢化反应在25℃至60℃的温度范围内进行。

15.如权利要求11的方法，其特征在于所述氢化反应在0.5巴以上至100巴的压力下进行。

16.如权利要求11的方法，其特征在于所述氢化反应在1巴至10巴的压力下进行。

17.如权利要求11的方法，其特征在于所述氢化反应在1-5巴的压力下进行。