[发明专利]制备4－（苯并咪唑基甲基氨基）－苯甲脒的盐的改良方法

说明书

发明背景 

技术领域

本发明涉及制备任选被取代的4-(苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒的盐的方法，其中 

(a)使任选被相应取代的二氨基苯与2-[4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸缩合；及 

(b)i)将由此获得的产物氢化， 

ii)任选使脒基羰基化而无需预先分离氢化的中间产物。 

现有技术

被取代的(4-苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒，尤其1-甲基-2-[N-[4-(N-正己氧基羰基脒基)苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺，作为具有凝血酶抑制活性及凝血酶时间延长活性的活性物质，已获知于国际专利申请WO 98/37075。 

化学式I的化合物的主要适应症类型为手术后预防深静脉栓塞及预防中风(预防因心房纤维性颤动导致的中风，简称SPAF)。 

WO 98/37075中提出通过使经相应取代的(4-苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲腈与氨反应来制备被取代的(4-苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒。从生产技术角度而言，此方法极复杂，且产生必须经处理的高负荷量的酸。 

本发明的目标在于公开了一种制备被取代的(4-苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒的替代方法，藉此可避免此技术复杂的步骤。 

发明概述 

现已惊人地发现，若： 

(a)使任选被相应取代的二氨基苯与2-[4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸缩合；及 

(b)i)将由此获得的产物氢化， 

ii)任选使脒基羰基化而无需预先分离氢化的中间产物，及 

iii)不经预先分离羰基化的中间产物而分离所要的盐；则 

可以高产率及使用廉价助剂制备被取代的4-(苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒的盐。 

发明详述 

制备式(I)的任选被取代的4-(苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒与无机酸或有机酸形成的盐的方法是优选的， 

其中： 

R¹表示C_1-6-烷基或C_3-7-环烷基； 

R²

(i)表示C_1-6-烷基、任选被C_1-3-烷基取代的C_3-7-环烷基，其中该C_1-3-烷基又可被羧基取代或经可在活体内转化成羧基的基团取代，或 

(ii)表示R²¹NR²²基团，其中 

R²¹表示可被如下基团取代的C_1-6烷基：羧基、C_1-6烷氧羰基、苄氧羰基、C_1-3-烷基磺酰基氨基羰基、苯基磺酰基氨基羰基、三氟甲磺酰基氨基、三氟甲磺酰基氨基羰基或1H-四唑基， 

被如下基团取代的C_2-4-烷基：羟基、苯基-C_1-3-烷氧基、羧基-C_1-3-烷基氨基、C_1-3-烷氧羰基-C_1-3-烷基氨基、N-(C_1-3-烷基)-羧基-C_1-3-烷基氨基或N-(C_1-3-烷基)-C_1-3-烷氧羰基-C_1-3-烷基氨基，其中在上述基团中，在相邻氮原子的α位置上的碳原子不能被取代；或 

任选被C_1-3-烷基取代的哌啶基，且