[发明专利]与有机金属络合物的生物医学应用有关的具有配位基序K2－BH2或K3－BH3的三齿型配体

说明书

本发明涉及新颖的三齿型二或三硼氢化配体，其用于例如生物分子的放 射性标记中。本发明还涉及用这些新配体标记的方法，并涉及通过这些配体 标记的化合物。而且，本发明还涉及这些标记的化合物在诊断和治疗中的用 途。

Tc(I)和Re(I)三羰基络合物具有与用于诊断(^99mTc)或治疗(^186/188Re)医学 应用的放射性产品的发展的潜在相关性。然而，用于标记生物分子的 fac-[M(CO)₃]⁺(M＝Re，Tc)部分的使用暗示了双功能螯合剂的使用。当需要进 行过渡金属与生物活性分子的结合且不影响生物分子的代谢命运和/或结合 结合亲和力时，这是巨大的挑战。

对于相对低分子量的生物分子，如CNS或雌激素受体配体，氨基酸和 酶底物或酶抑制剂，这种挑战甚至更高，因为当与金属部分配位后这些小生 物分子应该仍能够以特定方法识别相应受体、酶和/或转运体。因此，所述金 属部分必须尽可能小，且必须具有与生物分子配伍的物理化学性质。

本发明涉及新颖的配体，其用于使用金属三羰基络合物标记不同类型的 生物分子。

在本发明中三齿型二或三硼氢化配体得到了发展，其可以通过2个氢原 子和第三个配位臂或通过三个氢原子稳定金属三羰基络合物。具有κ²-BH₂或κ³-BH₃基序的式II中性有机金属化合物可以用作标记各种生物分子的构 建块，所述生物分子尤其是有放射药学应用潜力的低分子量的生物分子。

因此本发明涉及通式I的三齿型螯合物

其中：

M为一价阳离子，例如Li、Na、K、Tl、Rb、Cs或烷基铵；

R1为H、烷基、芳基或生物分子；

R2为H或侧臂(pendant arm)，所述臂任选为生物分子或包括生物分子，

条件是，当R1为H时，R2不为H或COOH，且当R1为烷基或芳基 时，R2不为H。

M优选为Li、Na或K，更优选为Li或Na。

所述侧臂可以为配位或非配位臂。所述侧臂优选包含至少一个杂原子， 如N、S或O，尤其是当R1不是H时。在优选实施方案中，无论所述侧臂 配位或非配位，其都包含至少一个杂原子。

所述烷基可以是环状或非环状、直链或支链、饱和或不饱和的。所述环 状和非环状烷基任选被下述基团取代，例如烷基如甲基、乙基、正丙基或异 丙基，或具有官能团如羧基(-COOH)、酯(-COOR，其中R为烷基或芳基)、 胺(-NHR，其中R为H、烷基或芳基)、醛(-(C＝O)H)、羟基(-OH)或巯基(-SH)。 在一个具体实施方案中，烷基是C₁-C₆烷基，尤其是选自下述基团的烷基： 甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、 异戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2，3-二甲基丁基和2，2- 二甲基丁基。在一些实施方案中，R1为选自下述的烷基：甲基、乙基、正 丙基和异丙基。当R1为烷基时，尤其优选甲基。

所述芳基可以是单环(在环结构中含5-8个原子)或多环(在环结构中含 9-18个原子)，且可以含有或不含烷基取代基，所述取代基如甲基、乙基、 正丙基或异丙基。所述多环芳基可以含有一个或多个非芳香环。

任选地，连接在其上的芳基和/或烷基取代基，或烷基(如果R1为烷基) 可以被用于偶联生物分子的下述官能团取代，所述官能团如羧基(-COOH)、 酯(-COOR，其中R为烷基或芳基)、胺(-NHR，其中R为H、烷基或芳基)、 醛(-(C＝O)H)、羟基(-OH)或巯基(-SH)。在一些实施方案中，生物分子与R1 的烷基或芳基偶联。

在一个具体实施方案中，所述芳基(优选为苯基)任选被一个或多个烷 基取代，所述烷基选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2，3-二甲 基丁基和2，2-二甲基丁基。