[发明专利]预防和治疗阿尔兹海默症的G蛋白偶联受体拮抗剂及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及预防或治疗阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease)或相关的神经疾病，尤其是涉及筛选预防或治疗阿尔兹海默症的药物的方法及β-肾上腺素受体或阿片受体的拮抗剂在治疗阿尔兹海默症中的应用。 

背景技术

阿尔兹海默症的特点为渐进性的痴呆和性格变化，是最常见的与衰老相关的神经退行性病变。阿尔兹海默症影响5-11％的65岁以上年龄人群，30％的85岁以上年龄人群。阿尔兹海默症是由退化的神经元和活性的星型胶质细胞附近的淀粉样蛋白斑异常积累引起的。 

淀粉样蛋白斑主要由淀粉样蛋白β(Aβ)组成。它是阿尔兹海默症的神经病理学标志，其形成被认为是阿尔兹海默症的主要病因。此外，最近的研究揭示了可弥散的寡聚化的Aβ也可以是具有神经毒性而且和阿尔兹海默症相关(Nature 416，535-9，2002)。 

Aβ由Aβ前体蛋白(APP)依次通过β-和γ-分泌酶的顺序剪切形成的。如图1所示，β-分泌酶剪切Aβ前体蛋白后产生可溶的APP_s-β片断和C99片断，后者随后被γ-分泌酶剪切后产生Aβ和C60片断。 

Aβ至少有两种形式，即40个氨基酸形式的Aβ₄₀和42个氨基酸形式的Aβ₄₂。42个氨基酸形式的Aβ₄₂更容易形成淀粉样蛋白斑，被认为和阿尔兹海默症的病因更相关。γ-分泌酶因为决定两种主要Aβ形式(Aβ₄₀和Aβ₄₂)的比例而在阿尔兹海默症中起着关键作用。 

如图2所示，γ-分泌酶复合物包括至少四种必需组分：早老蛋白-1(PS1)，nicastrin(NCSTN)，APH-1，和PEN-2。其中一般认定的催化组分早老蛋白-1的突变是引起大多数家族型阿尔兹海默症的原因，由此推断γ-分泌酶在阿尔兹海默症的病理发生中起重要作用(至少在家族型阿尔兹海默症的病理发生中)。 

尽管早老蛋白-1的突变和家族型阿尔兹海默症之间的关联为阿尔兹海默症的遗传病因提供了线索，家族型阿尔兹海默症仅仅占所有阿尔兹海默症病例的不足10％。相比之下，大多数阿尔兹海默症是散发型的，说明早老蛋白-1的突变以外的因素在阿尔兹海默症的病理发生中更重要。因此，研究各种因素或环境作用如何对阿尔兹海默症的病理发生起作用是非常重要的。 

以前的研究已经显示了体外细胞培养产生的Aβ能够通过激活胞内信号通路或膜受体如毒蕈碱型乙酰胆碱受体被降低。最近的证据也显示了Aβ水平和淀粉样蛋白斑的形成受生长抑素(somatostatin)或环境因素影响。 

APP的剪切也能够被神经递质和突触活性调控。例如，激活与磷脂酰肌醇水解或激活蛋白激酶C相关的神经递质受体能够提高APP的代谢并降低Aβ产生(Ulus and Wurtman，J.Pharm.Exp.Ther.，281，149(1997))。另一方面，激活与cAMP的产生相关的神经递质受体能 够抑制星型胶质细胞瘤细胞和原代星型胶质细胞中的组成型的和蛋白激酶C/磷脂酰肌醇激活的分泌型APP的产生(Lee et al.，J.Neurochem.，68，1830(1997))。cAMP对分泌型APP的产生的作用可能是星型胶质细胞特异的，因为cAMP和蛋白激酶A激活分泌型APP的产生是在嗜铬细胞瘤PC-12细胞和人胚胎肾细胞中报导的(Xu et al.，PNAS USA，93，4081(1996)；Marambaud et al.，J.Neurochem.，67，2616(1996))。任何情况下，以上结果提示了阿尔兹海默症中由于神经元退化和神经元突触丢失而引起的神经递质水平或第二信使信号转递的改变能够破坏APP的剪切并且导致产生淀粉样的或具有神经毒性的APP片断的积累。 

进一步，调控β-肾上腺素受体，引起cAMP升高的同时能够增加星型胶质细胞中APP的合成。基于此发现，美国专利6,187,756和6,043,224报道了利用β-肾上腺素受体拮抗剂调控cAMP水平来缓解APP异常表达导致的神经性病变的方法。此方法中，β-肾上腺素受体拮抗剂被用来通过调控cAMP水平抑制APP合成。