[发明专利]治疗炎性病症和微生物疾病的化合物

说明书

发明领域

本发明一般性地涉及酒石酸官能化合物，其可抑制基质金属蛋白酶(MMPs)、解聚素和金属蛋白酶(ADAMs)、聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)或聚集蛋白聚糖降解金属蛋白酶(ADMP)和/或肿瘤坏死因子α-转化酶(TACE)，在发挥这种作用时，可防止肿瘤坏死因子α(TNF-α)的释出；涉及包含这些化合物的药物组合物，及使用这些化合物的治疗方法。本发明还涉及酒石酸官能化合物，其可抑制UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰葡萄糖胺脱乙酰酶(LpxC)，并且因此具有抗微生物活性。

发明背景

骨和类风湿性关节炎(分别为OA和RA)是关节软骨的破坏性疾病，其特征为软骨表面的局部侵蚀。一些发现已表明来自例如患OA的患者股骨头的关节软骨，具有超过对照组的放射性标识硫酸盐的降低掺入，这提示在OA中必定有提高速率的软骨降解(Mankin et al.J.BoneJoint Surg.52A(1970)424-434)。在哺乳动物细胞中，有四种类别的蛋白质降解酶：丝氨酸、半胱氨酸、天门冬氨酸和金属蛋白酶。可取得的证据支持以下信念，即在OA与RA中负责关节软骨的胞外基质降解作用的，就是金属蛋白酶。胶原酶与基质溶素增加的活性已被发现于OA软骨中，且此活性与损伤的严重性相互关联(Mankin et al.ArthritisRheum.21，1978，761-766；Woessner et al.Arthritis Rheum.26，1983，63-68；以及出处同上27，1984，305-312)。此外，聚集蛋白聚糖酶(一种新确认的金属蛋白酶)已被确认会提供蛋白聚糖的特定裂解产物，其已被发现于RA和OA患者中(Lohmander L.S.et al.Arthritis Rheum.36，1993，1214-22)。

在哺乳动物软骨和骨头的破坏中，金属蛋白酶(MPs)已被涉及作为关键性的酶。可预期的是，这些疾病的发病机理可通过MP抑制剂的施用，以有益方式改变(参见Wahl et al.Ann.Rep.Med.Chem.25，175-184，AP，San Diego，1990)。

MMPs为超过20种不同酶的族群，其涉及在结缔组织中(包括蛋白聚糖与胶原)未经控制分解而导致胞外基质耗损这样重要的多种生物学过程。这是许多病理学病况的特征，所述病况有例如RA和OA，角膜、表皮或胃的溃疡；肿瘤转移或侵入；牙周疾病和骨疾病。在正常情况下，这些分解代谢酶是经过特定抑制剂的作用而严格地被调节在其合成的水平，以及在其胞外活性的水平，该抑制剂为例如α-2-巨球蛋白和TIMPs(MPs的组织抑制剂)，其与MMP′s形成无活性复合物。

肿瘤坏死因子α(TNF-α)是一种与细胞有关的细胞因子，其是从26kDa前体形式被处理成17kd活性形式。参见Black R.A.＂肿瘤坏死因子-αconverting enzyme＂Int J Biochem Cell Biol.2002 Jan；34(1)：1-5，以及MossmL，White JM，Lambert MH，Andrews RC＂TACE and otherADAM proteases as targets for drug discovery＂Drug Discov Today.2001Apr1；6(8)：417-426，它们均通过引用在此被并入本文。

TNF-α已被证实在免疫和炎性响应中扮演关键角色。TNF-α的不适当或过度表达是多种疾病的标记，包括RA、克罗恩病、多发性硬化、牛皮癣和败血病。TNF-α生产的抑制已被证实在许多炎性痰病的临床前模型中是有益的，造成TNF-α生产的抑制，或为开发新抗炎药物发出吸引人的目标讯息。

TNF-α为在人类和动物中发炎、发热和急性期响应(类似急性感染和休克期间所发现的那些)的主要介质。过量TNF-α已被证实为致死性的。以特异性抗体阻断TNF-α的作用，可有益于多种病况，包括自身免疫疾病，例如RA(Feldman et al，Lancet，(1994)344，1105)、非胰岛素依赖性糖尿病(Lohmander L.S.et al.，Arthritis Rheum.36(1993)1214-22)和克罗恩病(Macdonald T.et al.，Clin.Exp.Immunol.81(1990)301)。