[发明专利]东罂粟碱作为起始物料制备丁丙诺啡的用途

说明书

发明背景

丁丙诺啡(buprenorphine)作为混合的激动剂/拮抗剂，且其是治疗鸦片成 瘾和止痛的一种重要的选择。

全世界所用的制备丁丙诺啡常规的合成途径是使用蒂巴因(thebaine)作 为起始物料。

通过一系列的化学反应，蒂巴因转化为降丁丙诺啡(norbuprenorphine)， 丁丙诺啡的直接前体。最终步骤为在氮上引入了环丙基甲基以便降丁丙诺啡 生成丁丙诺啡。

从蒂巴因制备丁丙诺啡的一系列常规反应的概述如下：

1.蒂巴因与甲基乙烯基酮反应生成4+2反应产物。

2.氢化碳-碳双键。

3.通过格利雅反应(Grignard reaction)引入叔丁基。

4.通过两步反应(reaction sequence)的N-去甲基化。

5.O-去甲基化反应和N-氰基水解。

6.引入环丙基甲基生成丁丙诺啡。

该常规制备方法的缺点是：认为O-去甲基化步骤降低了转化率。因此 需要不包括O-去甲基化步骤而制备降丁丙诺啡/丁丙诺啡的方法。

发明简述

本发明一方面提供了使用东罂粟碱(oripavine)作为起始物料制备降丁丙 诺啡的方法。该方法包括：

使式I的东罂粟碱与甲基乙烯基酮反应生成式II化合物；

氢化式II化合物生成式III化合物；

向式III化合物中引入叔丁基生成式X化合物；和

使式X化合物的氮去甲基化生成式VIII的降丁丙诺啡

本发明的另一方面提供了使用东罂粟碱作为起始物料制备丁丙诺啡的 方法。

发明详述

本发明提供了使用东罂粟碱作为优选起始物料合成降丁丙诺啡和任选 丁丙诺啡的方法。东罂粟碱是罂粟(Papaver somniferum)的天然生物碱。本发 明使用东罂粟碱作为起始物料与常规技术之间的关键差别是不需要O-去甲 基化步骤(该步骤通常降低了转化率)，因为东罂粟碱没有O-3甲基(O-3 methyl)。在合成中包括几个步骤，本发明的方法的优点是具有高反应产率使 得整个转化是经济的。

由于本发明基于东罂粟碱的合成不需要O-3去甲基化步骤，所以从东 罂粟碱开始的生产与传统的使用蒂巴因作为起始物料相比提供了提高的产 率。从东罂粟碱开始制备丁丙诺啡的转化途径是方便的且与其它合成途径相 比更加简单。

将东罂粟碱转化为降丁丙诺啡和任选丁丙诺啡的步骤的示例性的实施 方案如下：

上述顺序是示例性的实施方案，用来表示所需的转化，并不是将所使用 的转化限制在该顺序中。在一个示例性实施方案中，当Y保护基通过催化氢 化去除时，第尔斯-阿尔德(Diels-Alder)双键的氢化也可以作为步骤7的一部 分完成。

步骤1：

第一步包括东罂粟碱与甲基乙烯基酮的反应。该加成反应可以通过本领 域已知的任何常规方法完成。示例性实施方案为第尔斯-阿尔德(Diels-Alder) 反应，其中将东罂粟碱和甲基乙烯基酮溶于溶剂中，并且回流直到反应基本 完成。示例性的合适的溶剂包括异丙醇、甲醇、乙醇、甲苯及其混合物。然 后过滤反应混合物以分离第尔斯-阿尔德加成的固体。通常反应产生至少约 85％的产率，纯度至少约98％。

步骤2：

第二步包括氢化C-C双键。在一个示例性实施方案中，将步骤1中生 成的第尔斯-阿尔德加成产物加入到含有Pd/碳催化剂的反应容器中，然后 溶于溶剂中。本发明中优选的溶剂是甲醇，但是可以使用任何适合的溶剂， 包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸及其混合物。氢化反应在高压高温下，氮气 氛中进行。选择温度和压力以确保反应基本上完全，这是本领域公知的。该 反应的示例性温度范围为约50-90℃，优选为约60℃，且该反应的示例性 压力范围一般为约20-60psi，优选为约35psi。过滤反应混合物以去除催化 剂，且真空下浓缩所得滤液以产生式III的产物。

步骤3：