[发明专利]用于药用产品溶出试验的方法

说明书

技术领域

本发明涉及溶出测量的领域，更具体地，涉及可再现的用于药用 产品例如过敏原疫苗的溶出试验的方法。

发明背景

固体药用产品例如片剂或胶囊通常由活性成分和赋形剂(即，药理 学非活性成分)组成。口服给药之后可预测的和可再现的从固体剂型的 药物吸收取决于几种因素，例如药物从药物产品的释放和药物在生理 条件下的溶出或溶解。在药物例如口内崩散型的过敏原疫苗的情况中， 重要的是剂型在接触口腔的唾液时瞬时分散，以便保证有尽可能多的 活性成分被提供给口腔的粘膜。

由于药物从药物产物的释放和药物的溶出或溶解的关键性质，溶 出试验经常涉及预测药物的体内行为。因为体内生物研究倾向于是昂 贵的和费时的，并且伦理方面的考虑可能限制对人类进行这些研究的 合意性，所以将体外药物溶出试验作为廉价的和低风险的替代方案是 理想的。

药物批准机关例如EMEA和FDA经常需要药物公司测定任何新药用 产品的药物释放特征，以便得到批准，并且还可能需要这种试验，以 作为目前有效的(on-going)质量参数。

已经开发了各种方案用于进行这种体外溶出试验，并且例行地用 于产品开发和质量保证。经常地，药物溶出试验使用推荐的药典方法 和装置进行，例如美国药典和欧洲药典例如USP 28<711>和EP 5.0， 2.9.3。溶出特征经常被批准机关例如FDA和EMEA使用，用于许可产 品、放弃生物等效性要求和支持对与推荐的不同的其它生物生物等效 性要求的要求。典型地用于这种试验的溶出介质为例如磷酸盐缓冲液、 水和柠檬酸盐缓冲液。基于不同的搅拌方法，有四种不同类型的溶出 装置通常可以商购并且得到药典承认。这些装置被称为：桨、转篮、 流通池、和往复圆筒。在四种类型的装置中，桨装置是最经常使用的。 已知几种标准的桨型药物溶出试验装置，例如由Varian Inc.、Distek Inc.及其他生产的那些。尽管确切的方案和装置可以不同，但是所有 的药物溶出试验方法都包括将药用产品置于含水的溶出介质(例如水 和/或缓冲液)中，和对溶出介质施加某种形式的搅拌以促进试验产品 的崩解和溶出。

Blanco-Príeto等人，Int.J.Pharm.184(2)，1999，243-250 公开了用于研究生长抑素类似物从聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)微球体 的释放动力学的试验介质。该试验介质是不同的pH和摩尔浓度的磷酸 盐缓冲盐水(PBS)，并且有或者没有1、5和10％的牛血清白蛋白(BSA) 或1、4和10％的人血清白蛋白(HSA)。随后通过HPLC测定生长抑素类 似物的浓度。

可通过口腔和口腔粘膜接近免疫系统，例如过敏原的舌下给药是 已知的给药途径。对于大多数药物来说，非常重要的是将正确剂量的 过敏原给予患者。溶出试验条件应该基于药物的物理化学特性和口服 给药之后剂型可能接触的环境条件。开发了许多已知的溶出介质用于 意在被吞咽并且通过胃肠道吸收的口服制剂，并且不适合于意在在口 中例如舌下分散并且在口腔中起作用的药用产品。

此外，蛋白质在溶液中经常不稳定，特别是在它们为低浓度时， 并且可由于吸附于表面例如玻璃表面而变性。

过敏原片剂中的活性成分是蛋白质的混合物，其中有一些在溶液 中具有低的稳定性，因此化学以及物理、和稳定性方面的考虑对于适 当选择溶出介质是极为重要的。由于在溶液中的物理不稳定性或变性， 通常使用的溶出介质不适合于包含低浓度蛋白质例如过敏原的固体剂 型的溶出。

因此，对药学相关的并且克服吸附于表面的问题的、实现包含蛋 白质的产品的可再现溶出的溶出介质仍是非常期待的。

发明内容

本发明提供测定从药物固体剂型释放的活性成分的量的方法，其 中所述活性成分为一种或多种蛋白质，所述方法包括以下步骤：

(a)允许所述固体剂型在溶出介质中释放活性成分，所述溶出介 质包括0.05到2.0％酪蛋白和0.005到1.0M磷酸盐缓冲盐水，并且 具有6到8.5的pH；和

(b)测定溶液中活性成分的量。

发明详述

溶出试验