[发明专利]减少非毒素蛋白质的肉毒杆菌毒素组合物和其局部施用及透皮递送方法

说明书

发明领域

本发明涉及新的肉毒杆菌毒素组合物，其可以局部施用用于多种 治疗、美学和/或化妆目的，并且其具有比现有皮下注射包含肉毒杆菌 毒素的组合物改善的安全特征。

发明背景

皮肤保护身体器官免受外部环境的威胁，并起保持体温的恒温器 作用。其由几个不同层组成，每层都具有特定的功能。主要的层包括 表皮、真皮和皮下组织。表皮是覆盖真皮的上皮细胞的分化层，其由 结缔组织组成。表皮和真皮都受皮下组织的进一步支持，皮下组织是 脂肪组织的内层。

表皮，皮肤的最上层，仅仅为0.1至1.5毫米厚(Inlander，Skin， New York，NY：People′s Medical Society，1-7(1998))。其由角质 形成细胞组成，根据它们的的分化状态，其被分成几层。可以进一步 将表皮分成角质层和有活力的表皮，该有活力的表皮由granular melphigian和基细胞组成。角质层是吸湿性的，需要至少10％重量的 水分以保持其弹性和柔软性。吸湿性部分归于角蛋白的持水能力。当 角质层丧失其柔软性和弹性时，其变得粗糙且脆，产生干燥皮肤。

真皮，其位于表皮之下，为1.5至4毫米厚。其是皮肤的三层中 最厚的。另外，真皮也是皮肤结构的主要部分，包括汗腺和脂腺(其通 过皮肤中称为气孔或痤疮的孔分泌物质)、毛囊、神经末梢和血管或及 淋巴管(Inlander，Skin，New York，NY：People′s Medical Society， 1-7(1998))。然而，真皮的主要组分是胶原和弹性蛋白。

皮下组织是皮肤的最深层。其起用于身体热量保存的绝缘体和用 于器官保护的减震器作用(Inlander，Skin，New York，NY：People′s Medical Society，1-7(1998))。另外，皮下组织也贮藏用于能源储 备的脂肪。皮肤的pH通常为5至6之间。该酸性是由于存在来自于皮 脂腺分泌物的两性氨基酸、乳酸和脂肪酸。术语“酸外膜(acid mantle)”指在皮肤的大多数区域存在水溶性物质。皮肤的缓冲能力部 分应归于储存在皮肤角质层中的这些分泌物。

皱纹，年龄的指示特征之一，可能是由于皮肤受环境损害而蓄积 的生物化学、组织学和生理学变化引起(Benedetto，International Journal of Dermatology，38：641-655(1999))。另外，存在可能引 起面部皱纹的皱褶、皱纹和皱痕(creases)的第二因子(Stegman等人， The Skin of the Aging Face Cosmetic Dermatological Surgery，第 2版，St.Louis编著，MO：Mosby Year Book：5-15(1990))。这些 第二因子包括恒量重力、皮肤上经常和恒量的位置压力(例如，在睡眠 期间)牵拉和由于面部肌肉收缩引起的反复面部运动(Stegman等人.， The Skin of the Aging Face Cosmetic Dermatological Surgery，第 2版，St.Louis编著，MO：Mosby Year Book：5-15(1990))。

为了可能缓和某些年龄体征，已经使用了不同的技术。这些技术 从包含α羟酸和视黄醇的面部增湿剂到外科手术方法和注射神经毒 素。例如，在1986年，Jean和Alastair Carruthers，一对由眼整 形外科医生和皮肤科医生组成的夫妻组合，研究了一种使用A型肉毒 杆菌毒素治疗眉间区域与运动相关的皱纹的方法(Schantz和Scott， In Lewis GE(Ed)Biomedical Aspects of Botulinum，New York： Academic Press，143-150(1981))。在1992年，Carruthers′使用A 型肉毒杆菌毒素来治疗皱纹引起该方法最初公布(Schantz和Scott， In Lewis GE(Ed)Biomedical Aspects of Botulinum，New York： Academic Press，143-150(1981))。直到1994年，同一组合报道了 对于面部的其它运动相关的皱纹的经验(Scott，Ophthalmol，87： 1044-1049(1980))。这依次引起诞生了使用A型肉毒杆菌毒素进行化 妆处理的时代。