[发明专利]制备N-[3-氨基-1-(环丁基甲基) -2, 3-二氧代丙基]-3-{N-[(叔丁基氨基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酰基}-6,6二-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]已烷-2-甲酰胺及相关化合物的氧化方法无效

专利信息
申请号: 200680050711.3 申请日: 2006-11-13
公开(公告)号: CN101356187A 公开(公告)日: 2009-01-28
发明(设计)人: G·G·吴;J·谢;P·拉沙塔萨克洪;F·X·陈;M·普瓦里耶;V·M·斯普拉格 申请(专利权)人: 先灵公司
主分类号: C07K5/02 分类号: C07K5/02;C07D209/52
代理公司: 中国专利代理(香港)有限公司 代理人: 李进;李连涛
地址: 美国新*** 国省代码: 美国;US
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摘要:
搜索关键词: 制备 氨基 丁基 甲基 二氧 丙基 羰基 缬氨酰基 氮杂双环 3.1 甲酰胺 相关 化合物 氧化
【说明书】:

发明领域

本发明涉及一种新的氧化方法,用于制备具有下式A结构:

的N-[3-氨基-1-(环丁基甲基)-2,3-二氧代丙基]-3-{N-[(叔丁基氨基)羰 基]-3-甲基-L-缬氨酰基}-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺 化合物及其它相关化合物,包括所有立体异构体。

发明背景

(1R,2S,5S)-N-[3-氨基-1-(环丁基甲基)-2,3-二氧代丙基]-3-{N-[(叔 丁基氨基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酰基}-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己 烷-2-甲酰胺,描述于美国专利公开号No.2003/0126324A1,以及于 2002年1月18日递交的共同未决的美国专利申请No.10/052,386, 于2004年6月15日递交的美国专利申请No.10/867,600、10/867,601 和10/867,602,所有这些都通过引用而并入本文。

式A化合物是丙型肝炎病毒(“HCV”)蛋白酶抑制剂,用于治疗丙 型肝炎及相关疾病。特别地,式A化合物是HCV NS3/NS4a丝氨酸 蛋白酶的抑制剂。

仍然需要用于治疗或预防或改善一种或多种丙型肝炎症状的化 合物。

由于丙型肝炎病毒(“HCV”)蛋白酶抑制剂的重要性,所以制备这 些拮抗剂的新的、新颖方法一直都是关注的焦点。

方法概述

在一方面,本发明涉及式I化合物(包括所有的立体异构体、旋 光异构体(rotomer)、对映异构体和非对映体)的制备方法:

其中

R1为烷基;

R2为烷基;和

R3是任选取代的环烷基烷基,

所述方法通过氧化式II化合物

本发明制备式I化合物的氧化方法具备几个优点,包括提供简单 的一步氧化步骤来形成高产率的式I化合物。

发明详述

除非另有说明,上文及说明书全文中所用的下列术语具有如下意 义:

“烷基”是指直链或支链的脂肪烃基,链中含有约1至约20个碳 原子。优选的烷基链中含有约1至约12个碳原子。更优选的烷基链 中含有约1至约6个碳原子。支链是指在直链烷基上连有一个或多个 低级烷基,例如甲基、乙基或丙基。“低级烷基”是指直链或支链的链 中具有约1至约6个碳原子的基团。术语“取代烷基”是指烷基可以被 一个或多个相同或不同的取代基取代,每个取代基独立选自:卤基、 烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷 基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。适当烷基的非 限制例子包括:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正 戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。

“烯基”是指包含至少一个碳碳双键的且可以是直链或支链的脂 肪烃基,链中含有约2至约15个碳原子。优选的烯基链中含有约2 至约12个碳原子;更优选地,链中含有约2至约6个碳原子。支链 是指在直链烯基上连有一个或多个低级烷基,例如甲基、乙基或丙基。 “低级烯基”是指直链或支链的链中具有约2至约6个碳原子的基团。 术语“取代烯基”是指烯基可以被一个或多个相同或不同的取代基取 代,每个取代基独立选自:卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基和烷氧 基。适当烯基的非限制例子包括:乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3- 甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。

“芳基”是指含有约6至约14个碳原子、优选约6至约10个碳原 子的芳香单环或多环系统。芳基可以任选被一个或多个如本文所规定 的相同或不同的“环系统取代基”取代。适当芳基的非限制例子包括苯 基和萘基。

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