[发明专利]用于制备盐酸多奈哌齐的中间体和其新多晶型物的改良的合成和制备

权利要求书

1、制备2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-1-酮的方法，所述方法包括在室温至120℃的温度下，在有机溶剂和水的混合物中，使用碱金属氢氧化物，使5，6-二甲氧基茚满-1-酮与1-苄基哌啶-4-甲醛反应。

2、如权利要求1所述的方法，所述方法还包括使用相转移催化剂。

3、如权利要求1所述的方法，所述方法还包括分离所述2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-1-酮的步骤。

4、如权利要求3所述的方法，其中所述分离所述2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-1-酮的步骤包括在除去所述有机溶剂后通过过滤与水分离。

5、如权利要求3所述的方法，其中所述分离所述2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-1-酮的步骤包括在冷却所述混合物后过滤。

6、如权利要求1所述的方法，所述方法还包括使用至少一种纯化溶剂纯化2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-1-酮的步骤。

7、如权利要求6所述的方法，其中所述至少一种纯化溶剂为异丙醇。

8、如权利要求6所述的方法，其中所述至少一种纯化溶剂为水。

9、如权利要求1所述的方法，其中所述碱金属氢氧化物为氢氧化钾和氢氧化钠中的至少一种。

10、如权利要求9所述的方法，其中所述碱金属氢氧化物为氢氧化钾。

11、如权利要求1所述的方法，其中所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的至少一种。

12、如权利要求11所述的方法，其中所述有机溶剂为甲苯。

13、如权利要求11所述的方法，其中所述有机溶剂为四氢呋喃。

14、如权利要求2所述的方法，其中所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、三丁基甲基氯化铵、三丁基甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、四己基氯化铵、四己基溴化铵、四辛基氯化铵、四辛基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵和十六烷基三甲基氯化铵中的至少一种。

15、如权利要求14所述的方法，其中所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵。

16、如权利要求1所述的方法，其中所述温度在约90和约97℃之间。

17、如权利要求1所述的方法，其中所述温度为回流温度或接近回流温度。

18、如权利要求1所述的方法，所述方法还包括将所述2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-1-酮转化为盐酸多奈哌齐的步骤。

19、如权利要求18所述的方法，其中所述将所述2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-1-酮转化为盐酸多奈哌齐的步骤包括将所述2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-1-酮氢化以及用盐酸或其等价物处理其产物。

20、命名为I型的固体、结晶2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-1-酮的多晶型物，所述多晶型物的X射线衍射图(2θ)基本上与图1中的X射线衍射图相似。

21、如权利要求20所述的I型多晶型物，其中所述固体、结晶2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-1-酮根据如权利要求1所述的方法制备。

22、如权利要求20所述的I型多晶型物，所述多晶型物的X射线衍射图(2θ)在5.28、10.52、11.54、13.40、17.51、18.17、19.24、20.24、20.95、22.23、23.15、24.52、25.64、26.16度处具有特征峰。