[发明专利]用于制备盐酸多奈哌齐的中间体和其新多晶型物的改良的合成和制备

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求于2005年11月14日申请的美国临时申请第60/735,838号的优先权，在此特别地将其全部引入作为参考。

背景技术

1、技术领域

本发明涉及制备2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-1-酮(盐酸多奈哌齐合成中的关键中间体)的改良方法，所述关键中间体的结晶多晶型物及它们在制备盐酸多奈哌齐中的应用。

2、现有技术的讨论

盐酸多奈哌齐是用于治疗轻度至中度阿尔茨海默型痴呆的商业化处方药物的药用活性物质。盐酸多奈哌齐也被称为2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基-1H-茚-1-酮盐酸盐或2-(1-苄基-哌啶-4-基甲基)-5，6-二甲氧基茚满-1-酮，其具有以下结构：

盐酸多奈哌齐

盐酸多奈哌齐是乙酰胆碱酯酶的口服活性可逆抑制剂，其以名称出售。

根据美国专利第4,895,841号、WO 9839000A1、EP 0296560B1和J.Med.Chem.，1995，38，4821-9，可以通过用Pd/C氢化中间体2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-1-酮(方案1，化合物1)，随后用盐酸处理来制备盐酸多奈哌齐。在-78℃下，在四氢呋喃和六甲基磷酰胺(HMPA)的混合物中，通过通过使5，6-二甲氧基茚满-1-酮(方案1，化合物2)与1-苄基哌啶-4-甲醛(方案1，化合物3)反应并使用LDA(通过N，N-二异丙基胺和正丁基锂的反应原位生成)获得化合物1。

方案1

发明内容

本发明涉及制备2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-1-酮(盐酸多奈哌齐合成中的关键中间体)的改良方法，所述关键中间体的结晶多晶型物以及它们在制备盐酸多奈哌齐中的应用。

特别地，本发明提供了用于制备中间体2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-1-酮(方案1，化合物1)的改良方法。所述方法包括在含水溶剂中，使用氢氧化钾，使5，6-二甲氧基茚满-1-酮(方案1，化合物2)与1-苄基哌啶-4-甲醛(方案1，化合物3)反应。所述含水溶剂可以为有机溶剂与水的混合物。当所述有机溶剂与水不混溶时，反应可以在相转移催化剂的存在下进行。

就此而言，所述方法避免了使用危险的和/或有毒的化合物例如正丁基锂和HMPA，因此比前述方法的危险性低。此外，所述改良方法的实施不需要有力的冷却系统以将反应温度降至-78℃，而这是前述方法所必须的。

本发明还包括提供中间体2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-1-酮(方案1，化合物1)的新的多晶型物以及提供高纯度的所述新的多晶型物。

本发明还包括提供包含低含量或不含合成副产物(如其区位异构体(regioisomer)和2-(1-苄基哌啶-4-基)羟甲基)-5，6-二甲氧基茚满-1-酮(化合物4，表1))的中间体2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-1-酮(方案1，化合物1)。

本发明还包括由根据所述新方法制备的2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-1-酮以及由2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-1-酮的所述新的多晶型形式制备盐酸多奈哌齐。

附图简述

附图用于提供对本发明的进一步理解，引入附图构成本说明书的一部分，其说明本发明的实施方案，并与说明书一起用于解释本发明的原理。

在附图中：

图1说明I型2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-1-酮(方案1，化合物1)的X射线粉末衍射图；

图2说明II型2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-1-酮(方案1，化合物1)的X射线粉末衍射图；以及

图3说明对I型盐酸多奈哌齐的X射线粉末衍射图。

具体实施方式

现在将详述本发明的优选实施方案。然而，本发明可以体现为多种不同的形式而不应局限于本文所列举的实施方案。此外，如本领域技术人员将理解的，本发明可以体现为方法、系统或过程。

本发明涉及制备2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-1-酮(盐酸多奈哌齐合成中的关键中间体)的改良方法，所述关键中间体的多晶型物及它们用于制备盐酸多奈哌齐的应用。