[发明专利]甲胎蛋白的组合物和用于治疗癌症的细胞程序死亡的诱导剂无效

专利信息
申请号: 200680051067.1 申请日: 2006-11-15
公开(公告)号: CN101437531A 公开(公告)日: 2009-05-20
发明(设计)人: V·帕克 申请(专利权)人: 康斯塔布制药公司
主分类号: A61K38/00 分类号: A61K38/00;A61P35/00
代理公司: 中国专利代理(香港)有限公司 代理人: 温宏艳;李连涛
地址: 加拿大*** 国省代码: 加拿大;CA
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摘要:
搜索关键词: 蛋白 组合 用于 治疗 癌症 细胞 程序 死亡 诱导剂
【说明书】:

本申请要求序列号11/274,906的美国申请的优先权,其内容以其整体引入 本文作为参考。

技术领域

发明涉及医学领域,尤其是肿瘤学。本发明提供了用于治疗、预防和抑 制哺乳动物中恶性细胞增殖的包含结合于细胞程序死亡诱导剂的AFP的新的组 合物和方法。本发明也提供了利用丁醇提取从来源于早期胚胎发生过程提取的 血液和羊水中获得的猪甲胎蛋白(alpha-fetoprotein)的方法。

背景技术

甲胎蛋白(AFP)是胎儿中主要的转运蛋白,充当穿梭运输工具,并且具 有的半衰期为3—5天(Mizejewski,G.J.,在“AFPand Congenital Disorders”,pp.5-34, Academic Press,Orlando,1985;Abelev,GI,Alpha-fetoprotein:25 years of study, Tumor Biology,10:63—74;1989)。AFP的表达在发育过程中被紧密调节以至 于AFP表达的可检测水平在很大程度上依赖于发育阶段。研究已经证实AFP 在个体发育生长和肿瘤进展期间中都充当生长调节剂。由于AFP表达发生在发 育和肿瘤形成过程中,AFP被称为癌胚胎抗原。

AFP是属于类白蛋白基因超家族的糖蛋白,白蛋白也是该超家族的一员。 AFP的分子量根据来源,发育阶段和用于其纯化的方法可以在64000到72000 道尔顿内变化。相关的碳水化合物百分比又随来源和发育阶段在3%至5%间变 化。

AFP似乎以两种基本分子形式存在:1)非结合形式,和2)其中AFP络合 于不同配体(如:脂肪酸,雌激素类,植物类固醇)的结合形式。但是,不同 形式的AFP已经被鉴定。结合型AFP的不同构象(全型)依赖于结合配体(们) 的性质和浓度而存在。人AFP(HAFP)的分子变体已经被鉴定出来,其中变异归 因于碳水化合物微不均一性(即不同的碳水化合物部分结合在HAFP上的糖化 作用位点)和由于等电点的差异(Keel,B.A.等,CRC Press;vol 2,24-31,1989; Mizejewski,G.J.,Exp.Biol.Med.226(5):377-408,2001;Morinaga,T.等,Proc.Natl. Acad.Sci.USA,80(15):4604-8,1983;Parker,M.H.等,Purification and characterization of a recombinant version of human AFP expressed inthe milk of transgenic goats,Protein Expression and Purification,38:177-183,2004)。HAFP 的基因变体已经被检测到,其归因于HAFP mRNA在发育阶段的特异性表达。

Mizejewski G.J.等(TumourBiol.7(1):19-36,1986)将AFP的周期生理学描述 为“发育时钟”。作者指出了AFP的结构和功能在发育过程中的自始至终的变化, 其中该蛋白在胎儿发育过程中以波动的水平表达,且表达水平在出生后下降到 可以忽略的水平,其正常成年人血清浓度低于50ng/mL(Ruoslahti and Seppala, Int.J.Cancer8:374-378,1971)。但是,AFP的血浆水平在患有不同癌症的个体 可以高一千倍(Ruoslahti和Seppala,Adv.Cancer Res.29:275-310,1979)。而且, 很多癌症在它们的细胞表面表达高水平的AFP受体(参见Uriel,J.等,在 “Biological Activities of AFP”,CRC Press,1987,Boca Raton,Florida,vol.2, pp.104-117;Moro,R.,在“Biological Activities of AFP”,CRC Press,1987,Boca Raton,Florida,vol.2,pp.120-127中)。因此,对于人类来说,AFP不仅可以作为 胚胎发生过程中胎儿缺陷标志,还可以充当肿瘤标志。

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