[发明专利]含甲氨喋呤药物组合物

说明书

本发明涉及药物组合物及其治疗用途。特别是，本发明涉及含有甲 氨喋呤的组合物，优选其中该组合物经吸入或鼻内途径给药。

甲氨喋呤是已经用于某些与异常快速细胞生长有关的疾病的治疗 中的抗代谢药物，所述疾病包括癌症和自身免疫性基本例如乳腺癌和牛 皮癣。目前，甲氨喋呤可最广泛地用于治疗类风湿性关节炎，虽然其在 这种疾病中的作用机理还不清楚。甲氨喋呤的作用的模式原理为肺部和 鼻道两者提供了抗炎作用。

甲氨喋呤一般以口服给药或皮下、肌肉内、静脉内或鞘内注射的组 合物形式提供。甲氨喋呤的这种给药产生系统效应。

患者一般每周接受给药而不是每天，由此试图减小某些副作用的危 险性。副作用包括贫血、嗜中性白细胞减少症、硬伤的高危性、恶心和 呕吐、皮炎和腹泻。

此外，甲氨喋呤与许多严重肺部副作用有关。甲氨喋呤的肺部毒性 已有大量报道且可能出现多种形式。肺部浸润是一个常常遇到的问题且 这些浸润物类似于过敏性肺炎(Expert Opin Drug Saf.2005 Jul；4(4):723-30)。甲氨喋呤引起的肺炎也被认为是一种严重且无法预见 的临床问题。尽管该副作用的机理仍然极不清楚，可能甲氨喋呤引发IL-8， G-CSF，MCP-I，GM-CSF和LTB的释放(4)，这可在甲氨喋呤引起的肺炎 中起重要作用(Clin Sci(Lond)2004 Jun；106(6):619-25和Exp Lung Res. 2003 Mar；29(2):91-111)。还有有关在接受高剂量甲氨喋呤用于抗癌治疗 的患者中出现甲氨喋呤引起的非心原性肺部水肿的报道(Intern Med. 2004 Sep；43(9):846-51)。还有报道，如果以高剂量给药，甲氨喋呤可能 引起肺部并发症，同时强迫性呼气体积(FEV1)的百分预测值、强迫性肺 活量(FVC)、总肺扩量(TLC)和功能性残余容量(FRC)的显著减少出现在 用甲氨喋呤治疗类风湿性关节炎2年后(Rheumatol Int.2002 Sep； 22(5):204-7.Epub 2002 Jul 16)。

慢性呼吸疾病可能与系统炎症变化的征兆有关。2004年时，Gan等 公开了一篇综述，其中提出在COPD患者中增高水平的系统炎症标记物 与肺功能降低有关(Thorax 2004，59，574-580)。最近，据称在表面上健康 的人体中肺功能和C-反应性蛋白质水平之间存在反向关系(Am J Resp Care Crit Med 2006，174，626-632)。

然而，目前，文献中有限的工作无法澄清升高水平的系统炎症标记 物(包括CRP)是否是进行性炎症在肺部怀中的继发性结果或系统作用。 出现血浆C-反应性蛋白质的升高水平，或其他系统炎症标记物的患者 可能由此得益于低剂量吸入甲氨喋呤的治疗，因此甲氨喋呤不在肺部起 作用，或不是主要作用。

慢性呼吸疾病，包括肉样瘤病，慢性阻塞性肺病(COPD)，囊性纤 维变性(CF)和哮喘构成主要健康问题，但无法用现有疗法治疗。这些病 症包括呼吸道的炎症并且已知疗法包括吸入皮质类固醇类化合物。然 而，这样不总是有效且长期使用此类激素可能会导致不可接受的副作 用，包括系统副作用。

睡眠呼吸暂停是一种在睡眠时出现呼吸停止的病症，现在认为这会 引起大范围的严重健康并发症，包括白天睡眠。在阻塞性睡眠呼吸暂停 中，呼吸暂停是由上呼吸道在睡眠时阻塞而引起的。目前公布的研究表 明阻塞性睡眠呼吸暂停可能与上下呼吸道均有关。最常用的治疗上呼吸 道炎症的药物是鼻内甾族化合物。然而，迄今为止的文献没有提供有关 鼻内甾族化合物在治疗阻塞性呼吸道疾病中的作用或者呼吸道炎症在 所述疾病中的准确作用的结论。

根据本发明的第一方面，提供一种含有甲氨喋呤的组合物，其中该 组合物用于肺部或鼻内给药产生治疗作用。

这些组合物中使用的甲氨喋呤可以采取任何适当的形式，包括甲氨 喋呤的盐、异构体、前药和代谢物。

在一种实施方式中，本发明的组合物用于治疗炎症，并且尤其是治 疗呼吸道的炎症。该炎症可能是位于上或下呼吸道，或两者皆有。

特别是，本发明的呼吸道可用于治疗与慢性呼吸疾病有关的炎症， 例如肉样瘤病，慢性阻塞性肺病(COPD)，囊性纤维变性(CF)，哮喘，阻 塞性睡眠呼吸暂停或其任何组合。