[发明专利]致癌Ras特异性细胞毒化合物及其使用方法

说明书

技术领域

一般地说，本发明涉及癌症的治疗，更具体地说，涉及小分子， 该小分子诱导细胞死亡和/或抑制癌细胞，特别是Ras-突变体和致肿瘤 的癌细胞的细胞生长。

背景技术

导致三种Ras致癌基因，即H-ras、K-ras和N-ras活化的突变常 常可以在各种肿瘤类型中找到，包括90％胰腺肿瘤，50％结肠直肠肿 瘤，50％肺癌，50％甲状腺肿瘤，和30％白血病，但是这些突变不出 现在正常的细胞中。在三种ras基因中，K-ras突变在肿瘤中最常见， 包括胰腺癌(70-90％)，结肠腺癌(50％)和肺腺癌(50％)。携带有能够被 自发重组激活的K-ras等位基因的小鼠株常常会患多种肿瘤类型，尤 其是早发性肺癌。添加HRAS(V12)或者KRAS(V12)突变基因可足以 使得用人端粒酶逆转录酶(HTERT)的催化亚基和SV40早期基因组区 永生化的人类卵巢表面上皮细胞在裸鼠内形成肿瘤。而且，除去多西 环素可诱导的H-ras或K-ras致癌基因的表达就能够导致肿瘤细胞中 的细胞凋亡和转基因小鼠肿瘤的消退。因此，ras基因的突变在肿瘤 发生和恶性表型的维持中起着重要的作用，并且这些ras基因的突变 充当抗癌治疗的重要靶点。此外，因为活跃的ras功能是一些病毒复 制所必需的，如呼吸道肠道病毒，乙肝病毒，疱疹病毒，柯萨奇病毒 和一些腺病毒，所以抑制ras功能的物质也可以用作抗病毒的治疗。

因为为了使Ras蛋白与多种多样的膜受体相互作用并且调节多种 多样的控制细胞生长，增殖，分化和死亡的信号途径，它们必须易位 于质膜的内小叶，所以对干扰Ras蛋白运输至质膜所必需的转录后修 饰的物质抑制ras功能进行了深入研究。例如，在临床前和临床癌症 疗法中深入研究了法尼基转移酶抑制剂(FTI)。然而，这个方法可能在 防止H-ras运输到质膜中是有效，但不适用于K-ras和N-ras，因为在 FTI存在时，N-ras和K-ras蛋白质被geranylgeranylated，并转移到 质膜。几个II期和III期临床试验研究也表明，FTI单独用药对肺癌， 胰腺癌，结肠直肠癌，膀胱癌和前列腺癌没有显示出显著的活性。因 此，特异地诱导细胞死亡或抑制ras突变细胞的细胞增殖的新化合物 是合乎抗癌疗法需要的。

在癌症治疗中的一个主要挑战就是如何鉴别对恶性细胞或恶性组 织具有高度特异性的治疗剂。因为恶性细胞和正常细胞有相同的新陈 代谢途径，并且因为尽管它们含有许多突变，它们还是被认为“自身” 细胞，所以今天所用的所有抗癌药物都影响同时存在于正常细胞和癌 细胞中的细胞靶。结果是，传统的化学疗法和放射疗法的应用常常被 低治疗指数所限制。事实上，大部分今天所用的抗癌药物的发现是由 于他们能够在体外杀死迅速分裂的癌细胞，因而也对迅速分裂的正常 细胞有毒，如骨髓造血前体细胞和胃肠粘膜上皮细胞(Kaelin，2005)。 然而，由于在癌细胞中的遗传和表观遗传的改变，所以通过对杀灭癌 细胞但不杀灭正常细胞的化合物进行合成致死性筛选来鉴别肿瘤选择 性细胞毒药剂是可能的。

发明内容