[发明专利]监测、诊断和鉴定精神障碍的生物标记的方法

说明书

技术领域

本发明涉及使用基于T-细胞的测定和生物标记诊断或监测精神障碍(特别是精神分裂性障碍)的方法。本发明还涉及包括T细胞刺激测定的生物标记鉴定方法。而且，本发明还涉及鉴定在精神障碍治疗中有用的试剂的方法。

背景技术

精神病是一种重度精神疾病的症状。虽然它并不专门地和任何特定的心理或生理状态相关，但是它特别与精神分裂症、双相型障碍(躁狂抑郁)和重度临床抑郁症相关。这些病症、其表征和分类(包括DSM IV诊断标准)在PCT/GB2006/003870中记载，其内容通过引用的方式纳入本文。

WO01/63295描述的方法和组合物用于神经精神疾病或神经病症(包括双相型情感障碍、精神分裂症和血管性痴呆)的筛选、诊断和预后评定，以及用于监测对这些疾病的治疗有效性和用于药物开发。

基于额叶、颞叶和基底神经节的细微改变的其他技术例如磁共振成像或正电子发射断层成像对于个体患者的精神分裂性障碍的诊断、治疗或预后价值不大，这是因为报道的精神分裂症个体和正常对照受试者之间这些差异的绝对大小通常很小，在两组之间有明显的重叠。这些神经成像技术主要局限于排除可能伴随于精神分裂性症状的其他病症，例如脑部肿瘤或出血。

验证可以检测与精神障碍反转或发展特别相关的早期变化的生物标记，对于干预措施的监测和优化是必要的。作为预测物使用的这些生物标记可以帮助鉴别高危个体和疾病亚群，他们可以作为化学干预试验的靶向群体；作为替代端点的生物标记潜在地可用于评估预防性干预的效果和成本效益，其评估速度是现在以明显精神障碍的发病作为端点所无法达到的。

WO2005/020784公开了替代细胞基因表达标记，通过一种最低侵入的技术用于确定受试者的预后，或者确定对一种疾病、障碍或身体状态敏感的受试者。已显示有许多基因被调节，尤其是在精神病中(在实施例2中)。

因此，需要鉴定灵敏和特异的方法和生物标记以用于诊断并监测例如精神分裂性障碍或双相型障碍等精神障碍。此外，显然需要一些方法、模型、测试和工具来鉴定和评估用于治疗这些障碍的已有治疗剂和新治疗剂，并用来鉴定和评估用于诊断精神疾病的方法。

T-细胞是在胸腺中发育并且在免疫系统中起重要作用的淋巴细胞。有两种T-细胞亚群：有CD4标记的细胞被称为辅助T-细胞，CD8+细胞是细胞毒性T-细胞。两种T-细胞类型都具有用于抗原识别的T-细胞受体(TCR)。静息T-细胞的刺激或激活的起始是通过TCR-CD3复合体与抗原呈递细胞表面的抗原——II型MHC分子相互作用。该相互作用在T-细胞中启动包括基因转录激活在内的级联生物学事件，这最终导致T-细胞的生长、增殖和分化。

发明内容

本发明至少部分地基于以下的发现，即在刺激或未刺激的T-细胞上进行的测定可以提供关于受试者病症的有价值的信息。T-细胞提供了研究细胞功能的一个好的模型，这是因为分离它们相对容易(例如从外周血中分离)，纯度高并且可以以最低侵入的方式获得。

本发明的一个方面是一种诊断或监测受试者的精神障碍的方法，包括：

a.提供一个来自所述受试者的测试T-细胞样品；

b.给予所述测试T-细胞样品一种刺激；以及

c.评估对所述刺激的反应。

该方法可以用于精神障碍的预后评估。它还可以用于监测治疗物质在患有、疑似患有或者不易患有精神障碍的患者中的效果的方法中。

本发明的第二方面是一种鉴定精神障碍的生物标记的方法，包括：

a.提供来自患有精神障碍的受试者的测试T-细胞样品；

b.给予所述测试T-细胞样品一种刺激；

c.评估对所述刺激的反应；

d.将所述反应与对照T-细胞样品对刺激的反应相比较；以及

e.检测所述反应之间的任何差异，从而鉴定一种生物标记。

本发明的第三方面是一种测试用于治疗精神障碍的潜在试剂的方法，所述方法包括：

a.提供来自患有精神障碍的受试者的测试T-细胞样品；

b.将所述测试T-细胞样品与一种候选试剂相接触；

c.给予所述测试T-细胞样品一种刺激；以及

d.评估对所述刺激的反应。

本发明的第四方面是一种诊断或监测受试者的精神障碍的方法，包括：

a.提供一个来自所述受试者的测试T-细胞样品；以及

b.比较所述测试样品与一个对照样品中的基因和/或蛋白表达。