[发明专利]苯并稠杂环磺酰胺衍生物用于降低脂质水平和降低血糖水平的用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求在2005年12月19日提交的美国临时申请60/751,677的权益，这里全部引入本文作为参考。 

发明领域

本发明涉及苯并稠杂环磺酰胺衍生物在降低脂质和降低血糖水平、改善血糖控制、治疗II型糖尿病、代谢性综合症、高血糖和相关病症上的用途。 

发明背景 

糖尿病是有关高血糖现象存在的医学术语。糖尿病患者或者不产生胰岛素，或者产生太少的胰岛素或对胰岛素没有应答，导致血液中葡萄糖的积累。最常见的糖尿病类型是2型糖尿病，曾经被称为成年型糖尿病或是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，在成人中占了90％以上。然而，随着年轻人群增多的超重或肥胖，2型糖尿病在青少年和儿童中变得更加普遍。糖尿病也指妊娠期糖尿病、1型糖尿病或自身免疫糖尿病，曾经指的是青少年糖尿病和1/2型糖尿病，也指成人隐匿自身免疫糖尿病或LADA。糖尿病发生的原因包括不良饮食习惯或由缺乏体力活动而引起(例如久坐的生活方式)、遗传突变、胰腺受损、与药物(例如AIDS的治疗)或化学药品(例如甾类)接触或疾病(例如胆囊炎、唐氏综合症、柯兴综合症)。由遗传缺陷引起糖尿病的两种类型很少见，包括青年人中的成人糖尿病(MODY)和非典型的糖尿病(ADM)。 

II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)是一种代谢紊乱疾病，其包括血糖代谢紊乱和胰岛素抵抗和包括眼、肾、神经和血管的长期并发症。II型糖尿病通常发生在成人期(人生中后期)，被描述为体内不能制造足够的胰岛素(异常胰岛素分泌)或不能有效利用胰岛素(靶器官和靶组织胰岛素抵抗)。更具体地，II型糖尿病患者相对缺乏胰岛素。也就是说，在这些患者中，在常数项中血浆胰岛素浓度通常较高，尽管它 们低于预测存在的血浆葡萄糖浓度。 

II型糖尿病其特征包括下列临床体征或症状：持久的血糖升高或高血糖症、多尿症、多饮和/或贪食、慢性微血管并发症如视网膜病、肾病和神经病以及脂质体并发症如高脂血症和高血压，其可以导致失明、晚期肾病、截肢和心肌梗塞。 

综合症X，也称之为胰岛素抵抗综合症(IRS)、代谢综合症或代谢综合症X，是II型糖尿病和心血管疾病发生的危险因素，包括葡萄糖不耐受、高胰岛素血症和胰岛素抵抗、高甘油三酯血症、高血压和肥胖。 

II型糖尿病的诊断包括症状的评估和血液和尿液中葡萄糖的测定。血糖水平的测定是准确诊断糖尿病所必需的。尤其是空腹血糖水平测定是标准的诊断方法。然而，口服葡萄糖耐量试验(OGTT)比空腹血糖水平更加灵敏。II型糖尿病伴有口服葡萄糖耐量受损(OGT)。因此OGTT能够帮助诊断II型糖尿病，虽然通常不作为诊断糖尿病的必需条件(Emancipator K，Am J Clin Pathol 1999 Nov；112(5)：665-74；Type 2Diabetes Mellitus，Decision Resources Inc.，March 2000)。OGTT对胰腺β-细胞分泌功能和胰岛素敏感度进行估测，可以帮助II型糖尿病的诊断和对疾病严重度或进展进行评估(例如，Caumo A，Bergman RN，Cobelli C，.J Clin Endocrinol Metab 2000，85(11)：4396-402)。更具体地，OGTT在确定高血糖的分级方面特别有用，患者为多重临界空腹血糖水平而尚未达到诊断糖尿病标准。另外，OGTT可用于测试有II型糖尿病症状的患者，可以清楚地确定或排除异常糖代谢的可能诊断。 

因此，在空腹血糖水平低于II型糖尿病诊断值，而在OGTT试验中血糖反应处于正常和糖尿病之间的个体中诊断出了受损的糖耐受性。受损的糖耐受性被视为糖尿病前期，受损的糖耐受性(通过OGTT确定)是II型糖尿病发生的有效预测(Haffner SM，Diabet Med 1997 Aug；14 Suppl 3：S12-8)。 

II型糖尿病是伴随胰腺功能下降和/或其他胰岛素相关病变，由增加血糖水平加重的进行性疾病。因此，II型糖尿病通常有个较长的前糖尿病阶段，各种病理生理机制能导致病态的高血糖和受损的糖耐受性，例如，糖尿病前期葡萄糖利用和其效应的异常、胰岛素作用和/或胰岛素分泌的异常(Goldberg RB，Med Clin North Am 1998 Jul；82(4)：805-21)。