[发明专利]美普他酚的透皮给药

说明书

相关申请并且通过参考引入

于2006年10月19日提交的美国临时申请60/862,114以及于 2005年12月21日提交的60/753,357，名称都为“美普他酚 (Meptazinol)的透皮给药”。

将此处引用或参考的所有文献(“此处引用的文献”)、此 处引用的文献中引用或参考的所有文献、以及此处或此处通过 参考的方式引入的任何文献中提及的任何产品的任何厂商说 明、描述、产品说明书和产品表，在此处引入其中以作参考， 并可在本发明的实践中使用。

技术领域

本发明涉及施用美普他酚或美普他酚前体的盐用于镇痛目 的，更具体地，涉及用于将美普他酚或美普他酚前体的盐以基 本上恒定的速率长期给需要它们的患者施用，同时避免首过代 谢的方法和装置。

背景技术

对患者和医护人员来说，不充分的疼痛缓解一直代表了主 要问题。疼痛的优化药理学处理需要选择适当的镇痛药物，该 镇痛药物可以最小的副作用达到快速疗效。

轻度镇痛药容易获得，非处方(OTC)镇痛药如对乙酰氨基 酚在轻度疼痛中得到很好的证实。较强的镇痛药，以及经常需 要规律用药(最少每天3-4次)，具有显著的副作用，如用非甾体 抗炎药(NSAIDs)时会胃出血和/或溃疡；便秘是轻度鸦片制剂如 可待因和二氢可待因的显著副作用，而较强的处方鸦片制剂镇 痛药，如曲马多，除了胃肠副作用外，还影响认知功能和自我 意识。

处理中度到重度疼痛的当前治疗方法是次优的。最强的镇 痛药如哌替啶、芬太尼、吗啡和二乙酰吗啡当作为适合的镇痛 药时，也具有经常限制其使用的众所周知的显著副作用，如随 时间产生耐药性、胃肠副作用和呼吸抑制。此外，由于其成瘾 特性，最强镇痛药的使用受到严格控制。

美普他酚是混合型激动剂-拮抗剂镇痛药，具有μ(mul)型类 鸦片受体特异性，同时显示了类鸦片和胆碱能特性，其化学结 构如下式(I)定义:

美普他酚氢溴酸盐的制备在美国专利3,729,465中涉及，美 普他酚游离碱形式的制备在美国专利4,197,241中涉及，将二者 都引入以作参考。

认为美普他酚的胆碱能特性有助于其抗感受伤害作用和最 小化类鸦片副作用的通常范围。正式的临床研究和无街道使用/ 滥用的报道事例都表明美普他酚具有可忽略的临床依赖性倾 向。美普他酚无成瘾潜能由国际著名的研究者，Dr.Don Jasinski(列克星敦，肯塔基州)于1987年首次报道。这一特性将 美普他酚与许多其他强镇痛药如芬太尼(如Duragesic)、镇痛新、 羟考酮(如Oxycontin、Percocet)以及吗啡区分开，上述的其他强 镇痛药归类为“控制性药物”，在随后的处方/配药中受到限制。

美普他酚与更常规的类鸦片镇痛药相比，还有许多临床优 点，包括引起最小的呼吸抑制，引起最小的镇静作用以及无便 秘效应。

引起最小的呼吸抑制使美普他酚成为有利的产科镇痛药， 以避免婴儿呼吸窘迫。分娩期间所给的其他镇痛药如哌替啶和 二乙酰吗啡可引起明显的婴儿呼吸抑制，导致所谓的灰婴综合 症，经常需要使用麻醉剂拮抗剂如纳络酮来逆转此效应。

引起最小的镇静作用在治疗慢性疼痛病中是有利的，并且 可以帮助患者进行正常的日常生活。与其他镇痛药相关的镇静 作用经常引起嗜睡症和生活质量的显著下降-使患者进入一个 近似模糊的状态(twilight world)。

无便秘效应在治疗慢性疼痛中是重要的特性。通常与其他 强镇痛药相关的便秘是最痛苦的情况，尤其对老年患者而言。 对于这群患者，经常是强镇痛药的目标人群，美普他酚无便秘 效应代表了与其他强镇痛药如哌替啶相比的重要优点。

另外，年龄不可能影响美普他酚的清除，该清除通过简单 的一步葡萄糖醛酸化(glucuronidation)过程，在肾脏中滤过确定 的非活性水溶性缀合物来实现。这一缀合代谢清除步骤不像其 他清除机制一样受到年龄的影响，所述的其他清除机制如肾脏 中活性实体的直接过滤，或如哌替啶所需的氧化代谢清除。