[发明专利]A型恩他卡朋的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及具有图1所示分子式1的(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基 苯)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺(INN名称为恩他卡朋(Entacapone))的稳定 的A型结晶的新的制备方法。该方法简单高效，且适用于大规模生产。恩 他卡朋是儿茶酚-O-甲基转移酶的抑制剂。

背景技术

美国专利4963590(英国专利8727854)首次公开了恩他卡朋(分子式 1)及其在抑制儿茶酚-O-甲基转移酶中的应用。恩他卡朋的化学名为(2E)-2- 氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺。它作为左旋多巴/ 卡比多巴疗法的佐剂用于帕金森病的治疗。帕金森病属于一类被称作运动 系统失常的疾病，这类疾病是生成脑细胞的多巴胺缺失导致的。儿茶酚-O- 甲基转移酶(COMT)抑制剂允许大量的左旋多巴到达大脑，使大脑中的 多巴胺水平升高。因此，这种抑制剂使左旋多巴的供给更加稳定并且持续， 使其有利影响持续更久。

英国专利8727854记载了在无水乙醇中以醋酸哌啶(piperidine acetate) 为催化剂，通过3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛与N，N-二乙基氰乙酰胺的缩合制 备恩他卡朋的方法，如图2中的反应式1所示。

所报告的恩他卡朋的产率为73％。没有尝试对恩他卡朋之类其结构中 含有碳碳双键的化合物中可能存在的几何异构体进行分离。

美国专利5135950(欧洲专利0426468)记载了恩他卡朋的两种异构体 E(分子式5)和Z(分子式6)，以及图4所示E-异构体的多晶型体(polymorphic form)的A型和B型。

根据该专利，从烃、醇或酯之类的常规溶剂，如苯、甲苯、甲醇、乙 醇、乙酸乙酯、异丙醇乙酸酯等之中获得的恩他卡朋，是一种非常复杂的 混合物，其中含有会干扰药物的定性和标准化的不同几何异构体和/或多晶 型。药物的生物利用度也会受到多晶型现象和几何异构现象的影响。此外， 其记载，当合成的半成品(即，E型和Z型异构体的混合物)从具有起催 化作用量的盐酸或氢溴酸的甲酸或乙酸等低级脂肪族羧酸中重结晶时，能 以高产率得到结晶级纯度的并稳定的(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基 苯)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺(分子式5)的多型体A。上方法使得可以大规 模生产均质且具结晶级纯度的A型(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基 苯)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺(分子式5)，其中所含的其他多型体或Z-异 构体不超过3％，最好不超过2％。这种方法的主要局限性在于：

a)使用带危险性和腐蚀性的酸作为重结晶溶剂。

b)E-异构体受到至少高达2％的有害Z-异构体的污染。

专利申请公开WO2005/070881 A1记载了一种改进的方法，用该法制造 的(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡 朋)多型体A，所含(2Z)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯)-N，N-二乙基-2-丙 烯酰胺少于0.1％。然而，该申请没有公开所获得的(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羟 基-5-硝基苯)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)的产率。而且，该方法 的最后工序中使用了如醋酸之类的腐蚀性酸。

专利申请公开WO2005/063693 A1记载了制备恩他卡朋的改进方法，但 是没有公开多型体的类型。因此，有必要探索提供一种改进的生产(2E)-2- 氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)方法， 这种方法在纯化阶段不使用腐蚀性酸，并且是高效且适于大规模生产的。

发明目的

本发明的目的是提供一种生产恩他卡朋1的简单的方法，该化学名称 为(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺的抗儿茶酚 -O-甲基转移酶化合物是具有结晶级纯度、Z型异构体含量小于0.3％的多型 体-A。

发明内容

本发明涉及一种制备(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯)-N，N-二乙基 -2-丙烯酰胺(恩他卡朋，如图1所示的分子式1)的改进方法。本方法是 高效的，在纯化中不使用腐蚀性酸并且适于大规模生产。