[发明专利]药物中间体的异构化

说明书

本发明涉及一种异构化用于合成钙泊三醇(Calcipotriol){(5Z，7E，22E，24S)-24-环丙基-9，10-断胆甾(secochola)-5，7，10(19)，22-四烯-1α-3β-24-三醇}的维生素D类似物的方法，以及流通式或连续流动光反应器在制备所述维生素D类似物中的用途。本发明进一步涉及用所述方法制备的中间体在制备钙泊三醇或单水合钙泊三醇，或其药物配制剂中的用途。发明背景 

钙泊三醇或钙泊三烯(结构I)[CAS112965-21-6]在抑制不希望的表皮角质化细胞增殖中显示了强活性[F.A.C.M.Castelijins，M.J.Gerritsen，I.M.J J.van Vlij men-Willems，P.J.van Erp，P.C.M.van de Kerkhof；ActaDerm.Venereol.79，11，1999]。钙泊三醇和单水合钙泊三醇(I-水合物)在治疗牛皮癣中的活性显示在一系列临床实验中[D.M.Ashcroft等，Brit.Med.J.320，963-67，2000]并且钙泊三醇目前用于一些市售药物配制剂中。 

在钙泊三醇的制备中，C-5处的双键的(Z)立体化学对生物活性的完全表达是必须的。在以前公开的制备钙泊三醇I的方法中，将C-5处具有(E)-立体化学的羟基保护的中间体IIaaa在未详细说明的方法中在实验室规模上使用蒽作为光催化剂光异构化为相应的(Z)-异构体IIIaaa，随后除去甲硅烷基保护基团得到钙泊三醇I[WO87/00834，M.J.Calverley；Tetrahedron，  43(20)，4609-19，1987；E.Binderup，Drugs of the Future，第15卷，第1期，1990，＂Calcipotriol＂，M.P.Folkmann，Ph.D.Thesis，The DanishAcademy of Technical Science(ATV)EF488，1996]。 

上述参考文献没有教导如何规模化地异构化IIaaa或相应化合物，从而得到一种可应用于大规模生产的方法。因此，需要一种在合成钙泊三醇中可应用于维生素D类似物的异构化的大规模的生产的常规方法。 

与大规模进行的初步合成光化学相关的问题已经有人觉察，即在工业规模上应用合成路线的问题。光化学转化通常难以规模化(如果有的话)。在所有规模化相关的其它许多变量中，利用特定的光化学反应也经常取决于特定的反应器和光源设计。 

发明简述 

本发明涉及一种可适用于维生素D类似物的光异构化的大规模生产中的方法，其中维生素D-类似物可用于合成钙泊三醇。本发明人员惊人地发现通过使用流动光反应器，如流通式光反应器或连续流动光反应器，分别具有通式结构IIIa、IIIb、IIIc和IIId的所需5-(Z)-异构体可以良好的产率在方便的大规模生产方法中得到。 

与使用固定体积的分批反应器的方法直接相比，本发明方法可进一步导致降低的辐照时间和具有改进的纯度的光异构化产物。 

在一方面，本发明涉及一种异构化分别具有通式结构IIa、IIb、IIc、IId或IIe的维生素D衍生物的溶液：

以得到分别具有通式结构IIIa、IIIb、IIIc、IIId或IIIe的维生素D衍生物的方法：

其中X代表氢或-OR₂； 

R₁、R₂和R₃可相同或不同且独立地代表氢或羟基保护基团；该方法包括在流通式光反应器或连续流动光反应器中在光催化剂存在下用合适的光源辐照分别具有通式结构IIa、IIb、IIc或IId的维生素D衍生物的溶液。

另一方面，本发明涉及一种生产钙泊三醇{(5Z，7E，22E，24S)-24-环丙基-9，10-断胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-1α-3β-24-三醇}或单水合钙泊三醇的方法，其包括如下步骤： 

(i)在光催化剂存在下用合适的光源异构化通式结构IIaa的维生素D衍生物： 

得到通式结构IIIaa的维生素D衍生物： 

其中R₁、R₂和R₃可相同或不同且独立地代表氢或羟基保护基团；