[发明专利]HCV疫苗

说明书

本发明涉及用于预防HCV感染和用于治疗HCV感染的患者(特别 是慢性肝炎患者)的疫苗和疫苗接种策略。

大约3％的世界人口(约170百万人)存在慢性丙型肝炎病毒(HCV) 感染的情况。丙型肝炎病毒(HCV)是一种黄病毒科的一员。目前有至 少6种HCV基因型，并且已经对50多种亚型进行了描述。在美国、欧 洲和日本，基因型1、2和3是最普通的。HCV基因型的地理分布变化 极大，其中基因型1a主要分布于美国和西欧的部分地区，而基因型 1b主要分布在欧洲南部和中欧地区。HCV通过肠胃外途径或经皮途径 传播，并在肝细胞中复制。大约15％的患者经历过与病毒清除和康复 有关的急性自限型肝炎。大约85％的感染者成为慢性携带者。感染过 程通常在无症状表现的情况下以缓慢的进程持续若干年，然而最终， HCV主要导致肝硬变、晚期肝病和肝癌。CD4+辅助性T细胞(HTL) 和CD8+细胞毒T细胞(CTL)这二者的应答的强度和质量决定了患者 是康复(自发的或是经过治疗后的结果)还是发展成慢性感染。在丙 型肝炎的自然发展过程中，在20-30年内，大约25％的患者发展成肝 硬变，而大约5％的患者发展成肝细胞癌。对这些慢性丙型肝炎的后遗 症(包括肝移植)进行治疗导致大量的费用产生。

目前，基于α干扰素和利巴韦林的结合治疗是针对慢性丙型肝炎 患者的标准治疗方法。然而，在大约50％的患者中，以及在仅仅43％ 至46％的感染了在欧洲、美国和加拿大最普遍的、基因型为1型的丙 型肝炎病毒的患者中，都对所述治疗产生了持续应答(SR)，其中所 述持续应答可定义为在停止治疗后的6个月内，不存在可检测的病毒 血症。这种治疗方法的低的可耐受能力以及相当大的副作用无疑使新 的治疗干预(包括治疗疫苗)成为必要。因此，对新的治疗方式进行 评价是有根据的。

基于α干扰素的治疗具有相当大的副作用，例如类流感综合症、 发烧、头痛、关节痛、肌痛、抑郁、体重减轻、脱发、白血球减少以 及血小板减少。这些副作用通常非常明显，并且可以对生命的品质或 工作能力造成限制。干扰素治疗方法特别受到血液副作用(血小板减 少症)的限制，并且在许多已经患有血小板减少症(由于肝硬变造成， 并伴有脾肿大)的患者中是不当的。

利巴韦林也具有多种副作用，并且这些副作用在临床上是重大的。 利巴韦林会诱导溶血作用和显著的贫血，这可以导致向组织传递氧的 过程降低，并且利巴韦林与冠心病患者的心肌梗塞有关。此外，施用 利巴韦林会潜在地引起畸形、导致突变和致癌。因此，在对育儿期的 男性和女性患者进行利巴韦林的治疗期间，必需进行避孕措施。

诸如HCV特异性蛋白酶、聚合酶或解旋酶抑制剂之类的其他可能 的治疗策略还处于临床前阶段或早期临床研发阶段。目前，还不能预 见这些方法的临床实用性。

由于所述标准的治疗方法一方面存在这种有限的效力而另一方面 又存在着严重的副作用，所以迫切地需要用于丙型肝炎的新的治疗方 式。

一直以来所从事的研究策略在于研发出基于肽的疫苗。已经显示 出这种途径可能会成功的方法在(例如)专利文献WO 01/24822、WO 2004/024182、WO 2005/004910或PCT/EP2005/054773中有所描述。

因此，本发明涉及用于预防或治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方 法，其中每两周对人类个体进行HCV疫苗给药至少3次，所述HCV疫 苗包含：

-有效量的至少一种HCV T细胞抗原，以及

-含有肽键的聚阳离子化合物。

根据本发明，令人惊奇地发现含有HCV T细胞抗原的HCV疫苗的 效力高度取决于给药频率。诸如给药途径、疫苗剂量的总数或每剂量 中使用的抗原的量之类的其他给药参数也是重要的，但是对于最佳效 力而言，这些参数不如给药频率重要。对于待接种疫苗的人类个体而 言，高效的给药频率会反应出疫苗应答与该个体的耐受能力之间的平 衡。根据本发明发现，与(例如)每天、每周或每月(四周)的给药 频率相比，所述的每两周施用HCV T细胞疫苗的方式所产生的总效力 是优异的。这可以通过比较临床试验(在健康志愿者以及患者(特别是 慢性HCV患者)中)得到证实。