[发明专利]稳健的缓释制剂

说明书

1.发明领域

本发明提供了稳健(robust)的缓释药物制剂以及制备和使用方法。本发明的制剂饱和至少一种药物以及缓释递送系统。

2.发明背景

缓释药物制剂常常比速释制剂包含更多药物。缓释制剂的功能和安全性是基于在给药后延长的持续时间内(例如8-24小时)内，药物从制剂释放的已知的受控速率。制剂药物释放曲线常常取决于缓释制剂的化学环境，例如pH、离子强度以及溶剂如乙醇的存在。

在一些情况下，如果制剂中药物的释放比指定受控释放速率更快，缓释制剂中存在的相对大量的药物可能对患者有害。如果制剂在低于指定受控速率下释放药物，则药物的治疗效力降低。

在大多数情况下，缓释制剂的失效导致药物快速释放进入血流。快速释放通常比药物从制剂的指定缓释更快，有时称为“剂量倾泻(dose dumping)”。

剂量倾泻可导致严重结果，包括永久性伤害，甚至死亡。例如通过剂量倾泻引起的超过治疗有益剂量时可能致死的药物的例子包括镇痛药，例如阿片类镇痛药。

口服剂型常常与常规饮料，例如水、果汁、碳酸饮料或者有时是含乙醇饮料一起服用。含乙醇饮料常常称为酒精饮品，酒精饮料或简称为酒。如本文所用，“酒”是指乙醇、或含乙醇(“含酒精”)饮料，如啤酒、葡萄酒和烈性酒如伏特加酒、朗姆酒或威士忌酒。乙醇存在下的剂量倾泻产生安全性问题，因为存在患者将含酒精饮料与制剂一起服用的可能。当药物与酒精相互作用时可能加重这种作用。另一个安全性问题是在用制剂中的药物对患者进行治疗的同时患者摄取含酒精饮料，即使制剂和含酒精饮料不是同时摄取的。

渴望过度使用药物(例如产生欣快作用的药物)的患者可能希望故意诱发剂量倾泻以放大药物的欣快作用。而且，渴望过度使用药物的人可能已经存在酗酒问题，使得缓释制剂中的药物与含酒精饮料同时摄取或服用的可能增加。

2005年，因为乙醇对药物缓释制剂的影响，一些药物或是退出市场或是更多地贴上警告标签。

例如，美国食品药品管理局(FDA)要求普杜制药公司(Purdue Pharma)的(盐酸氢化吗啡酮)缓释胶囊下架，因为研究表明当Palladone与酒精一起服用时，其缓释制剂受损且可能导致剂量倾泻(参见2005年7月13日的FDA公报)。FDA还警告与单一含酒精饮品一起服用时可能导致患者死亡结局。

Alpharma的通讯稿报道，FDA已要求该公司在的标签上扩大关于酒精的警告信息(参见2005年7月22日的Alpharma通讯稿)。强化警告是体外研究的结果，该研究表明酒精的存在导致的缓释特征受损。

发现当(硫酸吗啡缓释)与乙醇一起服用时，剂量倾泻的风险增加。FDA进行的体外研究表明，当30毫克AVINZA与900毫升含乙醇的缓冲溶液(20％和40％)混合时，释放的吗啡的剂量是醇浓度依赖性的，导致吗啡更快释放，体内可能导致潜在致死剂量吗啡的吸收。结果，2005年10月期间或10月左右，配体制药有限公司(Ligand Pharmaceuticals Inc.)修改了一部分的处方信息，突出和强调患者不应与酒精一起服用的警告。此外，对于接受治疗的患者警告其不能使用含酒精的处方或非处方药物。

FDA还指出，对于未来的缓释产品，建议将酒精诱导的缓释特征的削弱的体外测试作为常规特征测试。而且，FDA的立场是，对于某些药物(例如治疗指数窄的药物或者存在高C_max或低C_min的极端结果的药物)，不应批准醇敏感的缓释制剂。FDA偏向于设计上乙醇耐受的制剂，而不是通过体外研究简单地证明不会发生剂量倾泻(参见2005年10月26日药物科学咨询委员会会议(Pharmaceutical Sciences Advisory Committee Meeting)上提交的FDA对醇诱导剂量倾泻的立场的综述)。