[发明专利]2-{[2-(取代的氨基)乙基]磺酰基}乙基N,N,N’,N’-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯

说明书

技术领域

本发明涉及2-{[2-(取代的氨基)乙基]磺酰基}乙基N，N，N′，N′-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯，包含它们的药物组合物，它们的制药用途，以及它们的制备和在它们制备中的中间体。

背景技术

PCT公开号WO 95/09865披露了以下化学式的化合物

和它们的酰胺、酯、以及盐，其中：

L是吸电子离去基团；

S^x是-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-S(＝NH)-、-S(＝O)(＝NH)-、-S⁺(C₁-C₆烷基)-、-Se(＝O)-、-Se(＝O)₂-、-Se(＝NH)-、或-Se(＝O)(＝NH)-，或是-O-C(＝O)-、或-HN-C(＝O)-；R¹、R²以及R³各自独立地是H或互不干扰取代基；

n是0、1或2；

Y选自由以及组成的组，

其中m是1或2；以及

AA_C是通过肽键连接于该化合物的剩余部分的氨基酸。

认为这些化合物对于选择性治疗靶组织是有用的药物，其包含相容的谷胱甘肽S-转移酶(GST)同工酶，并同时提高骨髓中粒细胞巨噬细胞祖细胞的水平。披露的针对L的实施方式包括那些实施方式，其产生对于不想要的细胞具有细胞毒性的药物，包括氨基磷酸酯和二氨基磷酸酯芥子。

这些化合物之一具有以下化学式

它在本申请中称作TER 286并被命名为γ-谷氨酰基-α-氨基-β-((2-乙基-N，N，N′，N′-四(2′-氯)乙基氨基磷酸酯)磺酰基)丙酰-(R)-(-)-苯基甘氨酸。该化合物，以后称作TLK286，具有非转化的CAS名称L-γ-谷氨酰基-3-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧基]乙基]磺酰基]-L-丙氨酰-2-苯基-(2R)-甘氨酸。作为中性化合物，其推荐的国际非专利名称是canfosfamide；以及作为它的盐酸加成盐，它的美国认可的名称是canfosfamide盐酸盐(canfosfamide hydrochloride)。Canfosfamide以及其盐是抗癌化合物，其通过GST Pl-1的作用、以及通过GST Al-1加以激活，以释放细胞毒性二氨基磷酸酯芥子部分。

在体外，canfosfamide已显示出在M6709人结肠癌细胞系(选择用于对阿霉素的抗性)和MCF-7人乳腺癌细胞系(选择用于对环磷酰胺的抗性)中更有效，和它们的亲代细胞系相比，两者均过度表达GST Pl-1；并且在M7609的小鼠异种移植物((基因)工程化为具有高、中、低水平的GST Pl-1)中，canfosfamide盐酸盐的效力正相关于GST Pl-1的水平(Morgan et al.，″Tumor efficacy andbone marrow-sparing properties of TER286，a cytotoxin activated byglutathione S-transferase″，Cancer Res.，58，2568-2575(1998))。

目前正在用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、以及结肠直肠癌的多种临床试验中对盐酸Canfosfamide进行评估。已证明，在非小细胞肺癌和卵巢癌患者中显著的单药抗肿瘤活性和存活的改善，以及在结肠直肠癌和乳腺癌中的单药抗肿瘤活性。来自体外细胞培养和肿瘤活检的证据表明，canfosfamide对于铂、紫杉醇、以及阿霉素(Rosario et al.，″Cellular response to a glutathioneS-transferase Pl-1 activated prodrug″，Mol.Pharmacol.，58，167-174(2000))是非交叉耐药的，并且对于吉西他滨也是非交叉耐药的。用canfosfamide盐酸盐治疗的患者显示非常低的临床显著的血液学毒性的发病率。

PCT公开号WO 95/09865还披露了中间体，其是以下化学式的化合物

以及它们的酰胺、酯、以及盐，其中：

L是吸电子离去基团；

S⁺是S或Se；