[发明专利]一种用于制备比哌立登合成中所用的中间体乙酰基降冰片烯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的制备乙酰基降冰片烯(acetylnorbornene)的方法，该乙酰基降冰片烯是比哌立登(biperiden)合成中的一种中间体。具体地，本发明涉及一种用于制备比哌立登合成所必须的、含有外向形式的比例高于内向形式的乙酰基降冰片烯的方法。该方法可应用于大规模生产乙酰基降冰片烯，并且其由制备5-氰基降冰片烯及其与适当的格利雅(Grignard)试剂进行反应组成。

背景技术

5-乙酰基降冰片烯的外向形式是合成抗胆碱能(anticholinergic)型的抗帕金森病药物比哌立登(I)的关键中间体。

传统方法是通过将环戊二烯和甲基乙烯甲酮进行狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应从而合成5-乙酰基降冰片烯(图式1)。

图式1

该传统方法所制得的产品含有非常高比例的内向异构体。而且，该产品必须再进一步与碱进行平衡反应，从而得到期望的外向/内向比例。此外，现有技术的方法中所用的起始物质甲基乙烯甲酮，具有不很稳定的缺陷，静置时会产生聚合。而且，甲基乙烯甲酮价格高且由于其高毒性的特点，所以很难处理。由于环戊二烯和甲基乙烯甲酮的反应高度放热，限制了反应的按比例放大的程度，因而该传统方法无法完全满足工业生产的需要。

因此，需要一种制备具有外向形式比内向形式比例高的乙酰基降冰片烯的方法，并且该方法能够克服上述缺陷。

发明内容

因此，本发明目的之一是提供一种实用的用于大规模地、经济而有效地制备5-乙酰基降冰片烯的方法。

本发明的另一目的是提供一种用于制备主要为外向形式的5-乙酰基降冰片烯的方法。

因此，申请人发明了一种用于制备5-乙酰基降冰片烯的方法，包括步骤：a)将环戊二烯与丙烯腈进行反应生成5-氰基降冰片烯，以及b)5-氰基降冰片烯与甲基氯化镁进行反应。

环戊二烯与丙烯腈的反应生成5-氰基降冰片烯(II)，5-氰基降冰片烯(II)用甲基氯化镁进行处理后生成5-乙酰基降冰片烯(III)，具体如图式2所示。

图式2

具体实施方式

下面参考工作实施例对本发明进行具体的描述，可以理解，该实施例对本发明没有限制作用。

实施例1

制备5-氰基降冰片烯

在45分钟内、40℃条件下向丙烯腈(249.4g，4.7摩尔)的甲醇(260mL)溶液中缓慢加入环戊二烯单体(311.0g，4.7摩尔)。反应温度保持在40至50℃ 1小时。真空条件下除去溶剂，得到残留物(487.3g)，其在高真空条件下蒸馏得到5-氰基降冰片烯(453.3g，80.8％产率)。

实施例2

制备5-乙酰基降冰片烯

在1小时内、室温条件下将1，4-二恶烷缓慢加入到一种甲基氯化镁溶液(263.6mL，3.0M THF溶液，0.53摩尔)。然后在1小时内、室温条件下缓慢加入5-氰基降冰片烯(30g，0.25摩尔)，再将该反应混合物回流90分钟。待反应完成后，冷却该反应混合物，倒入冰冷的水中(200mL)。常规检测通过真空蒸馏所制备的乙酰基降冰片烯(25.5g，75％产率)。外向异构体与内向异构体的比例为1.8[气相色谱分析(面积％)：外向/内向＝41.80/23.16＝1.8]。