[发明专利]二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途

说明书

技术领域

本发明涉及通式(I)的二氢嘧啶类化合物及其制备方法，包含上述化合物的药物组合物，以及该类化合物或其异构体或其可药用盐或水合物作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的用途。

背景技术

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的，世界范围内广泛流行的一种严重传染病，与肝硬化和肝癌的发生密切相关。我国是乙型肝炎高发区，1992-1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查结果表明，我国人群乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)携带率为9.7％，估计约1.3亿人为HBV携带者。对我国病毒性肝炎流行现状的研究发现，乙型肝炎年报告发病率从1990年的21.9/10万升高到2003年的53.3/10万，呈明显上升趋势(王晓军，张荣珍，胡苑笙等疾病监测，2004，19(8)：290-292)。慢性乙型肝炎不仅严重影响人体健康，而且给家庭、社会造成沉重的经济负担，慢性乙型肝炎已成为我国重大的公共卫生问题之一。

用于治疗慢性乙肝的药物主要有两类——免疫调节剂和核苷类DNA聚合酶抑制剂(Loomba R.Liang T.J.Antivir.Ther.2006，11(1)：1-15)。前者包括：干扰素-α2b(IFN-α2b，Intron)和聚乙二醇干扰素-α2a(peg-IFN-α2a，)；后者包括：拉米夫定(Lamivudine，)、阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil，)和恩替卡韦(Entecavir，)。相比较而言可供临床应用的用于治疗乙肝的药物种类和数量还很少，因此不断研究开发新的安全有效的抗病毒药物，尤其是具有全新作用机制的药物具有十分重要的意义。

Deres等报道了以Bay41-4109、Bay39-5493为代表的杂芳环取代的二氢嘧啶类(HAP)化合物，该类化合物能够通过阻止正常核衣壳的形成起到抑制HBV复制的作用。临床前数据显示Bay41-4109有较好的药物代谢参数(Dere s K.Schroder C.H.Paessens A.et al.Science，2003，299(5608)：893-896)。对其作用机制研究发现，HAP通过与核心蛋白的113-143氨基酸残基作用，改变了形成核衣壳的二聚体之间的夹角，导致形成不稳定的膨胀的核衣壳，加速核心蛋白的降解(Hacker H.J.Deres K.Mildenberger M.et al.Biochem.Pharmacol.2003，66(12)：2273-2279)。

发明内容

本发明涉及了通式(I)的二氢嘧啶类化合物或其异构体

或其可药用盐或水合物，

其中

R代表单取代或多取代选自下述基团的相同或不同取代基：氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、硝基、氰基、羧基、羟基、(C₁-C₆)-烷氧基、(C₁-C₆)-烷氧羰基和(C₁-C₆)-烷基，

R¹代表(C₁-C₆)-烷基，

X代表氧或硫。

本发明说明书中，(C₁-C₆)-烷基是指直链或支链的含有1-6个碳原子的基团，包括但并不局限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基等。

本发明说明书中，(C₁-C₆)-烷氧基是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，包括但并不局限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基等。

本发明说明书中，(C₁-C₆)-烷氧羰基是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧羰基，优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧羰基，包括但并不局限于甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基和叔丁氧羰基等。

本发明化合物包括通式(I)及其异构体(Ia)和它们的混合物。其中所述式I异构体一般指其互变异构体或光学异构体。异构体(I)和(Ia)可以互变异构体平衡存在：