[发明专利]蒽环类药物脂质体注射剂及制备方法

权利要求书

1.一种蒽环类药物脂质体注射剂，其特征是包括合成中性磷脂、负电荷磷脂、表面活性剂、PEG化磷脂衍生物、缓冲剂、pH调节剂、冷冻保护剂，其中合成中性磷脂、负电荷磷脂、表面活性剂和/或PEG化磷脂衍生物的重量比例为98∶1∶1∶0～40∶20∶20∶20。

2.如权利要求1所述脂质体注射剂，其特征是合成中性磷脂、负电荷磷脂、表面活性剂和/或PEG化磷脂衍生物的重量比例为98∶1∶1∶0～70∶10∶10∶10。

3.如权利要求1或2所述脂质体注射剂，其特征是所述蒽环类药物包括表柔比星、柔红霉素、多柔比星、吡柔比星、依达比星及它们的盐酸盐。

4.如权利要求1或2所述脂质体注射剂，其特征是所述合成中性磷脂包括二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱或它们的混合物。

5.如权利要求1或2所述脂质体注射剂，其特征是所述负电荷磷脂包括二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二硬脂酰磷脂酸或它们的混合物。

6.权利要求1所述脂质体注射剂及冻干粉针包含水解磷脂，包括单月桂酰磷脂酰胆碱，单十三酰磷脂酰胆碱，单肉豆蔻酰磷脂酰胆碱，单十五酰磷脂酰胆碱，单棕榈酰磷脂酰胆碱，单十七酰磷脂酰胆碱，单硬脂酰磷脂酰胆碱，单油酰磷脂酰胆碱，单十九酰磷脂酰胆碱，单二十酰磷脂酰胆碱，单肉豆蔻酰磷脂酸，单棕榈酰磷脂酸，单硬脂酰磷脂酸，单油酰磷脂酸，单肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺，单棕榈酰磷脂磷脂酰乙醇胺，单硬脂酰磷脂酰乙醇胺，单油酰磷脂酰乙醇胺，单肉豆蔻酰磷脂酰甘油，单棕榈酰磷脂酰甘油，单硬脂酰磷脂酰甘油，单油酰磷脂酰甘油，单油酰磷脂酰丝氨酸或它们的混合物。

7.如权利要求1或2所述脂质体注射剂，其特征是所述PEG化磷脂衍生物包括聚乙二醇修饰的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、单棕榈酰磷脂酰乙醇胺。

8.如权利要求1或2所述脂质体注射剂，其特征是所述缓冲剂包括柠檬酸-柠檬酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、草酸盐、乳酸盐或它们的混合物，所述pH调节剂包括碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠或它们的混合物。

9.如权利要求1或2所述脂质体注射剂，其特征是所述冷冻保护剂包括糖类、亲水性聚合物或它们的混合物，其中糖类包括海藻糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、葡萄糖、麦芽糖、丙三醇，亲水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮PVP。

10.如权利要求1或2所述脂质体注射剂的制备方法，包括注射液及冻干粉针的制备方法，其特征如下：

蒽环类药物的脂质体注射液的制备方法，包含下列步骤：1)制备空白脂质体：根据配方选用磷脂、溶于氯仿或氯仿-甲醇混合溶剂中混合均匀；用旋转蒸发仪将溶液中溶剂减压除去，形成脂质薄膜或将处方组成的磷脂溶于有机溶剂中，低温喷雾干燥得到磷脂的混合物；将缓冲剂配制成50～500mM pH＝4的缓冲液，用缓冲液来水化脂质薄膜或磷脂混合物，水化温度一般在40℃～70℃之间，得空白脂质体悬浮液；2)均质化脂质体：水化完全后用高压均质机制备脂质体至所需粒径和均匀度，也可通过挤压设备把空白脂质体悬浮液在压力下挤过相应孔径的微孔膜来达到，脂质体的粒径控制在10nm～1000nm，优选为30～300nm，进一步优选为50～250nm。3)制备含蒽环类药物盐酸盐的脂质体：将蒽环类药物盐酸盐溶于注射用水或浓度为1％～20％的糖水溶液，加热到30℃～40℃；配制10mM～1000mM的pH调节剂的水溶液，以一定比例加入空白脂质体混悬液中，调节pH值至7～9；将蒽环类药物盐酸盐溶液和空白脂质体悬浮液按一定比例混合均匀并在30℃～45℃下保温10～100min，每隔5min振摇一次；4)制备蒽环类药物盐酸盐脂质体混悬液，在外相加入重量百分分比为3％～20％的糖或糖水溶液，混合均匀，使脂质体内外相糖的浓度接近获相等，得脂质体分散液，经0.22μm的微孔滤膜滤过，灌装，5)压盖，密封保存，得蒽环类药物热敏脂质体注射液；

冻干粉针的制备方法，包含下列步骤：1)制备空白脂质体：根据配方选用磷脂、溶于氯仿或氯仿-甲醇混合溶剂中混合均匀；用旋转蒸发仪将溶液中溶剂减压除去，形成脂质薄膜或将处方组成的磷脂溶于有机溶剂中，低温喷雾干燥得到磷脂的混合物；将缓冲剂配制成50～500mM pH＝4的缓冲液，用缓冲液来水化脂质薄膜或磷脂混合物，水化温度一般在40℃～70℃之间，得空白脂质体悬浮液；2)均质化脂质体：水化完全后用高压均质机制备脂质体至所需粒径和均匀度，也可通过挤压设备把空白脂质体悬浮液在压力下挤过相应孔径的微孔膜来达到，脂质体的粒径控制在10nm～1000nm，优选为30～300nm，进一步优选为50～250nm。3)制备含蒽环类药物盐酸盐的脂质体：将蒽环类药物盐酸盐溶于注射用水或浓度为1％～20％的糖水溶液，加热到30℃～40℃；配制10mM～1000mM的pH调节剂的水溶液，以一定比例加入空白脂质体混悬液中，调节pH值至7～9；将蒽环类药物盐酸盐溶液和空白脂质体悬浮液按一定比例混合均匀并在30℃～45℃下保温10～100min，每隔5min振摇一次；4)制备蒽环类药物盐酸盐脂质体混悬液，在外相加入重量百分分比为3％～20％的糖或糖水溶液和1～10％的PVP，混合均匀，使脂质体内外相糖的浓度接近获相等，得脂质体分散液，经0.22μm的微孔滤膜滤过，灌装，冻干，预冻温度应在-45℃以下保存2小时，第一段干燥采用：-50℃1～5h，-35℃8～20h，-25℃5～10h，-10℃ 2～6h ，0℃1～3h，第二段干燥20℃5～15h，得到注射用蒽环类药物盐酸盐脂质体；5)压盖，密封保存，得成品。