[发明专利]蒽环类药物脂质体注射剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及蒽环类药物及其盐酸盐的制剂，具体说是涉及一种可注射用蒽环类药物热敏脂质体，本发明还涉及该药物制剂的制备工艺。

本发明采用长循环脂质体及热敏脂质体技术，将特殊的表面活性剂(水解磷脂，高分子聚合物等)加入的脂质体的磷脂双层结构中，使脂质体在其相变温度及相变温度以上的释放药物速度显著增大，由于磷脂膜中加入负电荷磷脂显著增大了脂质体的贮藏稳定性。

背景技术

蒽环类广谱抗肿瘤药物及其盐酸盐的作用机制主要是：①通过嵌入DNA双链，和DNA有高亲和力，阻断DNA和RNA的合成，通过影响拓扑异构酶II使DNA链断裂；②结合到膜上改变膜流动性和离子转运；③通过酶介导的还原过程产生半醌自由基和氧自由基。心脏毒性与氧自由基介导的膜脂质过氧化有关。例如表柔比星及其盐酸盐可适用于乳腺癌、恶性淋巴瘤、卵巢癌、消化道癌、肺癌、白血病、头颈部癌、软组织肉瘤、膀胱癌、肾癌、恶性黑色素瘤等，具有抗肿瘤谱广，疗效好，且心脏毒性较阿霉素小，但是由静脉注射后毒副作用较大，包括恶心，呕吐，骨髓抑制，严重脱发，以及厌食、胃炎甚至溃疡、口腔粘膜炎症等。此外，长期临床应用蒽环类广谱抗肿瘤药物，由于其破坏心肌纤维使心肌纤维缺损而造成的累积心脏毒性，表现为心动过速、心律失常及充血性心力衰竭等，并且，最新研究发现蒽环类药物的心脏毒性并不会因为停药消失。蒽环类药物的普通注射剂由于体内半衰期短(T_1/2＜10h)，组织分布广，全身毒性较大，尤其是患者常常会因心毒性等严重地毒性反应停止用药，抗肿瘤效果大大降低，严重地限制了普通蒽环类药物制剂的临床应用。

脂质体(Liposome)最初是在1965年由英国学者Bangham将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层囊泡，每层均为脂质的双分子层结构；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约为4nm，将这种具有类似生物膜结构的双分子层小囊称为脂质体。脂质体是一种新型的靶向微粒给药载体，其包含至少一个由磷脂双层膜构成的包含内水相的囊泡，脂质体一般按照其膜的类型和粒径大小分为：小单层脂质体(SUV)其粒径在20nm～100nm，大单层脂质体(LUV)，其粒径大于100nm，多囊脂质体和多层脂质体(MLV)粒径均较大，一般大于1μm。

1971年英国的莱曼等人开始将脂质体用于药物载体，主要作用机理是将药物微粒或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的内水相中或以一定比例嵌入脂质体磷脂双层膜中，这种微粒具有类细胞结构。普通脂质体进入人体内主要被网状内皮系统(RES)吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。目前用作药物载体的脂质体多为大单室脂质体，粒径一般位于100-1000nm之间。70年代中后期，人们开始研究将脂质体用为作蒽环类抗癌药物(例如多柔比星及其盐酸盐)的有效载体，80年代末已有临床实验开始进行，到90年代中期欧美已有脂质体药物上市。例如，盐酸多柔比星被包裹在特定的脂质体中再通过静脉注射进入人体后，临床实验结果表明其毒副作用明显减少，药物半衰期显著延长，但其药效却并不减弱反而得到加强。目前已上市的多柔比星产品有三种，分别为美国Alza公司研制的Doxil和Caelyx，美国Elan公司的MyocetTM。其中Doxil和Caelyx是运用“隐形(stealth)技术将盐酸表柔比星包裹在脂质体微粒中，在磷脂双层结构中掺入PEG修饰的磷脂衍生物，其在脂质体表面形成的空间位阻能够有效的避免RES系统的识别和吞噬，显著的延长其在体内循环半衰期，它们的半衰期可达66小时。临床试验结果表明，Doxil可以明显降低盐酸多柔比星的心毒性和骨髓抑制效应，显著增加在实体瘤等特定部位的蓄积。

文献报道和实验研究表明，无论是普通脂质体还是长循环脂质体，在体内均缺乏有效的主动释药机制，虽然药物在体内的半衰期显著延长，在特定部位的有效浓度显著增加，但是其药物释放量却很小或释放缓慢，致使脂质体在体内循环时间过长，毛细血管末端沉积，被生物降解后释放出药物，造成脂质体特有的副作用，如手足效应，口腔粘膜炎，给患者带来了极大的痛苦，大大降低了患者用药的顺应性。长期以来根据药效学研究，脂质体包裹药物并不能使药物达到增效的目的，其意义更主要是在减毒方面。