[发明专利]一种含有右旋布洛芬和左旋西替利嗪的手性组合物及其缓速释双层片

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗感冒的药物组合物，特别是一种含有右旋布洛芬或其药学上可接受的盐和左旋西替利嗪二盐酸盐的组合物，两者重量比范围为50∶1～500∶1，制成适合服用的口服缓速释双层片剂型。

背景技术

布洛芬为苯丙酸类非甾体类解热镇痛抗炎药，其解热镇痛功效与阿司匹林、保泰松相似，优于对乙酰氨基酚，且胃肠道副作用较轻，耐受性好。伪麻黄碱具有选择性收缩血管的作用，可消除鼻咽部粘膜充血肿胀，减轻鼻塞症状。因此，布洛芬与伪麻黄碱常组成复方口服制剂广泛用于治疗感冒引起的发热、头痛、四肢酸痛、鼻塞等症状。

然而，布洛伪麻口服制剂的安全性尚存在一些不尽人意之处，一方面布洛芬仍存在一定的胃肠道刺激性、血小板/白细胞减少、过敏性肾炎、膀胱炎以及支气管痉挛等多种副作用；另一方面伪麻黄碱等拟肾上腺素类鼻充血缓解药禁用于严重高血压患者，慎用于高血压、糖尿病、青光眼、甲状腺疾病和前列腺肥大等患者，显然不能满足目前国内外日益增多的高血压、糖尿病患者感冒的用药需要。此外，伪麻黄碱可作为生产毒品安非他酮(冰毒)的原料。据报道美国在执法机构和各州政府的压力下，已经开始立法限制伪麻黄碱的自由购买，且从2006年9月30日开始，美国有37个州对病人购买含有伪麻黄碱的OTC感冒药品作出严格限制的法律正式生效，即每个消费者每天购买伪麻黄碱的量不得超过3.6g，且须出示含有照片的证件做好登记工作，某些州还将要求凭处方购买。鉴此有必要对现有布洛伪麻口服制剂的配方进行调整。

与伪麻黄碱相似，美国FDA 1976年批准去氧肾上腺素(10mg/次)可作为减轻鼻粘膜充血水肿非处方药与解热镇痛药、抗组胺药等组成不同的复方用于口服治疗感冒，如科达琳(片)、柳酚咖敏片(尔可适)、去氧肾上腺素溴苯那敏胶囊(尔可安)、Fluzep Tablet、伤风感冒宁(佩夫人)普通配方及无睡意配方、幸福伤风咳素片、的确剂糖浆、咳感宁等产品配方中均含有盐酸去氧肾上腺素，该成份具有收缩上呼吸道毛细血管、消除鼻咽部黏膜充血、减轻鼻塞症状等作用。与伪麻黄碱相比较，去氧肾上腺素苯环上存在酚羟基，一方面可提高药物与受体的亲和力，另一方面分子水溶性增加，中枢神经系统的副作用相对较小，理论上而言去氧肾上腺素是同类鼻粘膜充血水肿抑制药中较好的选择之一。为了应对美国2006年9月30日已经生效的“凭处方并证件登记限购含有伪麻黄碱的OTC感冒药品”的法律，国外各大制药公司(如美国Pfizer公司、Johnson-Johnson公司等)开始调整非处方感冒药产品配方，并以相同药理作用的去氧肾上腺素取代伪麻黄碱，如Sudafed PE。然而去氧肾上腺素由于肠和肝中单胺氧化酶的首过效应，口服吸收较少，有报道仅为38％，生物利用度不高。鉴此美国Florida大学的Leslie Hendeles教授和Randy Hatton教授在Journal of Allergy and ClinicalImmunology(2006；7)发表的致编辑的信中对传统10mg/次剂量的有效性提出质疑。美国Schering-Plough公司的临床试验(NCT00276016)也证实12mg/次去氧肾上腺素对花粉过敏性鼻炎所致鼻塞无效，因此该公司决定不用去氧肾上腺素替代其感冒药Claritin-D中的伪麻黄碱成分。研究人员表示，增加去氧肾上腺素的口服剂量或许可达预期效果，但制药公司有必要就此开展临床试验，明确大剂量口服去氧肾上腺素的安全性和有效性。美国资深专家HenryA.Waxman 3次致信美国FDA新任局长Dr.Von Eschenbach，提议FDA再评价去氧肾上腺素的临床口服安全有效剂量。

尽管目前FDA尚未作出重新评价去氧肾上腺素的决定，但反思FDA从因心脏毒性等严重不良反应撤市的苯丙醇胺(PPA)替换为伪麻黄碱、从能生产冰毒原料的伪麻黄碱替换为去氧肾上腺素、以及去氧肾上腺素目前所面临无效的争议，已经足以让感冒患者对选择何种安全有效的鼻充血缓解药感到无所适从。