[发明专利]结晶型态的恩替卡韦及其制备方法和其药物组合物及用途

说明书

技术领域

本发明涉及2’-戊环脱氧鸟嘌呤核苷类似物，尤其是涉及结晶型态的恩替卡韦及其制备方法，以及其药物组合物和用途。

背景技术

恩替卡韦(entecavir or BMS-2000475)为2’-戊环脱氧鸟嘌呤核苷类似物，其对乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。恩替卡韦化学名为：[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基]-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，其分子结构式具有如下通式(I)：

恩替卡韦能够通过磷酸化成为具有活性的恩替卡韦三磷酸盐。恩替卡韦三磷酸盐可以与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，从而抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的活性。在抗病毒活性和耐药性及交叉耐药等试验中，恩替卡韦都表现比拉米夫定强许多倍的效果。

专利US5206244和WO98/0996中叙述了多种恩替卡韦化合物的制备方法和通过树脂柱层析分离而得到少量恩替卡韦固体的方法。中国专利CN1660846A中涉及了制备无结晶型态的恩替卡韦的方法。以上专利并未对结晶型态的恩替卡韦及其性能等进行研究报道。

近年来，药物的多晶型已日益成为药物研究过程和药品生产质量控制中不可缺少的重要组成部分，它在药学领域越来越引起人们的关注。开展药物多晶型的研究，有助于新药化合物生物活性的选择，有助于提高生物利用度，增进临床疗效，有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。同一药物晶型不同，其生物利用度可能差异显著。同一种药物，某些晶型可能比其它晶型具备更高的生物活性。

发明内容

本发明的目的正是为了弥补目前结晶型态的恩替卡韦的缺乏，提供了结晶型态的恩替卡韦及其制备方法。

本发明的另一目的还提供包含治疗有效量的结晶型态的恩替卡韦的药物组合物。

另外，本发明再一目的还提供包含结晶型态的恩替卡韦的药物组合物在制备治疗乙型肝炎的药物中的应用。

本发明的结晶型态的恩替卡韦具有如下通式(I)：

其中，它具有与X射线粉末晶体衍射图谱附图1基本相同的特征，其铜靶X射线粉末晶体衍射图在2θ为5.3±0.2°、15.6±0.2°、21.2±0.2°处有较强的衍射峰。结晶型态恩替卡韦是去溶剂化产物或含结晶水的产物。所述含结晶水的产物为含有1个结晶水的结晶型态恩替卡韦。

根据本发明，其提供了一种制备结晶型态的恩替卡韦的方法，包括以下步骤：

(1)将恩替卡韦粗品在温度50～90℃下溶于恩替卡韦粗品与极性溶剂比值为1∶20～60(质量)的极性溶剂中，形成恩替卡韦溶液；

(2)降温至50℃以下，从所述恩替卡韦溶液中析出晶体；

(3)分离所述晶体，得到结晶型态的恩替卡韦。

其中，上述降温可以缓慢进行，可以在50℃下真空干燥得到结晶型态的恩替卡韦。所述极性溶剂为水和单元醇或低级酮的混合液，其中单元醇或低级酮与水的体积比为0～50％。所述单元醇为C1-C4的单元醇，优选为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇。并所述的极性溶剂优选为水。此外，所述低级酮为丙酮、丁酮。

根据本发明，其提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的结晶型态的恩替卡韦和药学上可接受的载体；并且，其是药剂学上可以接受的任何药物剂型，优选为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、注射剂。

根据本发明，其提供了结晶型态的恩替卡韦在制备治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的应用。

本发明的优点：有利于药物制剂制备和药品生物利用度的提高。

本发明的效果：提供了一种结晶形态的恩替卡韦及其制备方法，该制备方法简单，易于工业化生产。

附图说明

图1为结晶型态的恩替卡韦的X射线粉末衍射谱图。

图2为结晶型态的恩替卡韦的热重-差热谱图。

图3为结晶型态的恩替卡韦的傅立叶红外光谱图。

图4为结晶型态的恩替卡韦的透射电子显微镜谱图。

具体实施方式

以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明。首先阐述本发明的结晶型态的恩替卡韦的制备和分析表征方法。

1、结晶型态的恩替卡韦的制备

恩替卡韦在温度为50～90℃下搅拌溶于恩替卡韦粗品与极性溶剂比值为1∶20～60(质量)的极性溶剂中，慢慢降温至50℃以下，析出片状结晶，抽滤，在50℃下真空干燥得到结晶态的恩替卡韦。我们发现，该方法操作简单，可重复性好。

2、结晶型态的恩替卡韦的分析表征