[发明专利]新的头孢菌素衍生物

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及新的头孢菌素衍生物，其易水解的酯或其药学上可接受的盐，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

2、背景技术

抗生素是二十世纪最伟大的医学发现，因在很低的浓度下就能发挥很好的疗效，曾一度广泛用于临床。但是近年来抗生素的使用率呈下降趋势，人们对抗生素的抵制心理增强，主要原因是其极易引起细菌耐药性，而且频繁出现不良反应的报道，而目前大量的传染性疾病正在危害人类的身体健康和生命，因此开发新的抗耐药菌的药物迫在眉睫。

3、发明内容

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其易水解的酯或其药学上可接受的盐：

其中，R¹为氢原子、1～6个碳原子的直链或支链的烷基、被1～2个碳原子的烷基取代或未被取代的3～7个碳原子的环烷基或苯基；

R²为氢原子、1～6个碳原子的直链或支链的烷基、被1～2个碳原子的烷基取代或未被取代的3～7个碳原子的环烷基或苯基、1～6个碳原子的直链或支链的烷基羧酸基；

R³为氢原子、1～4个碳原子的直链或支链的烷基、氨基保护基；

R⁴为氢原子、1～4个碳原子的直链或支链的烷基、羧基保护基；

X为氮原子或

m为0～6的整数；

n为1～6的整数。

优选为：R¹为氢原子、1～4个碳原子的直链或支链的烷基；

R²为氢原子、1～4个碳原子的直链或支链的烷基、1～4个碳原子的直链或支链的烷基羧酸基；

R³为氢原子、氨基保护基；

R⁴为氢原子、羧基保护基；

X为氮原子或

m为0～3的整数；

n为1～3的整数。

特别优选为：R¹为甲基；R²为异丁酸基；R³为氢原子；R⁴为氢原子；X为m为0；n为1。

上文所述的1～6个碳原子的直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。

上文所述的被1～2个碳原子的烷基取代的或未被取代的3～7个碳原子的环烷基或苯基，包括环丙基、环丁基、甲基环丙基、环戊基、2-甲基环丁基、3-甲基环丁基、乙基环丙基、环己基、2-甲基环戊基、3-甲基环戊基、2-乙基环丁基、3-乙基环丁基、环庚基、2-甲基-环己基、3-甲基-环己基、4-甲基-环己基、2-乙基环戊基、3-乙基环戊基、苯基、苄基等。

上文所述的1～6个碳原子的直链或支链的烷基羧酸基，包括乙酸基、丙酸基、异丙酸基、丁酸基、异丁酸基、叔丁酸基、戊酸基、异戊酸基、己酸基、异己酸基、庚酸基等。

上文所述的氨基保护基或者羧基保护基可以通过任何头孢菌素领域中广泛公知的习用方法去除。也就是说可以通过水解或者还原除去。酸水解用于除三(二)苯基甲基或烷氧羰基，并且使用有机酸，如甲酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等，或者无机酸，如盐酸等。氨基保护基的典型实例包括甲酰基及其衍生物，乙酰基及其衍生物，苯甲酰基及有关衍生物，环状酰亚胺衍生物，氨基甲酸酯型衍生物，尿素型化合物，苄基衍生物、三苯甲基衍生物，烯丙基衍生物，二烷基磷酰基，亚磷酸二乙酯等等常用于头孢类衍生物生产过程中的氨基保护基，可以通过质子化反应、鳌合反应等等。羧基保护基的典型实例包括(低级)烷基酯(如甲酯、叔丁基酯)，(低级)烯基酯(如乙烯基酯、烯丙基酯等)，(低级)烷基硫(低级)烷基酯(如甲硫基甲基酯等)，卤代(低级)烷基酯(如2，2，2-三氟乙基酯等)，取代或者未取代的芳烷基酯(如苄基酯、对硝基苄基酯、对甲氧基苄基酯等)或甲硅烷基酯。这些羧基保护基可以很容易的在温和的反应条件下除去以产生游离的羧基，其适当的选择取决于化合物(I)的性质。

优选化合物的化学名称和结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基]-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。以下简称化合物A，结构式：