[发明专利]一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法

权利要求书

1.一种制备抗病毒药物恩替卡韦的方法，结构式如下

该方法包括以下步骤：

(1).环戊二烯单体与金属钠反应得环戊二烯钠盐，在惰性气体保护状态下，与苄基氯甲基醚和二异松蒎基甲硼烷反应，并用碱性水溶液和H₂O₂水溶液处理，得到化合物1，即其中反应溶剂优选为四氢呋喃，碱性水溶液优选NaOH水溶液；

(2).化合物1与叔丁基过氧化氢在惰性气体保护状态下，以乙酰丙酮氧矾作催化剂反应得到化合物2，即所述反应溶剂为二氯甲烷，其中叔丁基过氧化氢以2，2，4-三甲基戊烷的溶液形式加入反应，反应结束后收集并纯化化合物2；

(3).化合物2在钯炭催化剂(Pd/C)的作用下与氢气反应得到化合物3，即反应溶剂为低级脂肪醇；

(4).化合物3与(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷和氢化钠在惰性气体保护状态下反应得到化合物4，即，其中反应溶剂优选为四氢呋喃，反应温疲为25～60℃，反应结束后收集并纯化化合物4；

(5).化合物4与BnBr在氢化钠和四丁基溴化铵的存在下反应得到化合物5，即，反应后收集并纯化化合物5；

(6).化合物5与在氢化锂的存在下，在惰性气体保护状态下反应得到化合物6，即其中反应溶剂优选为DMF，反应结束后收集并纯化化合物6；

(7).化合物6与(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷在TEA的存在下、在惰性气体保护状态下反应得到化合物7，即，其中反应溶剂优选为二氯甲烷，反应结束后收集并纯化化合物7；

(8).化合物7在戴斯-马丁试剂和叔丁醇的存在下，在惰性气体保护状态下以二氯甲烷为溶剂进行氧化反应，得到化合物8，即反应结束后收集化合物8；

(9).化合物8在NYSted试剂存在下，以二氯甲烷为溶剂进行氧化反应，得到化合物9，即

(10).化合物9溶于适合溶剂中，在20℃～55℃酸性条件下脱去保护基团，得到化合物10，即其中溶剂可选择四氢呋喃、甲醇或它们任意比例的混合溶剂，所使用的酸化剂为盐酸或磷酸，最佳为3mol/L的盐酸；

(11).在惰性气体保护状态下，化合物10在二氯甲烷溶剂中与三氯化硼反应，反应物在甲醇的作用下得到恩替卡韦，旋干溶剂后即得恩替卡韦粗品。

(12).纯化：将恩替卡韦用适量水加热回流溶解后，静止析晶，即得到到恩替卡韦纯品，其中恩替卡韦与水的质量比为1∶(0.8～1)。

2.根据权利要求1所述的恩替卡韦的制备方法，其所述惰性气体优选为氮气。

3.根据权利要求1所述的恩替卡韦的制备方法，所述(3)步中作为溶剂的低剂脂肪醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，优选异丙醇。

4.根据权利要求1所述的恩替卡韦的制备方法，所述(6)步中是由2-氨基-6-氯鸟嘌呤与苄醇、氢化钠在1，4-二氧六环溶剂中、在惰性气体保护状态下反应制得。

5.一种制备抗病毒药物恩替卡韦的方法，结构式如下

该方法包括：

(1).将下式化合物：

反应得到中间体

(2).将步骤(1)得到的中间体用戴斯-马丁试剂氧化反应得到下式中间体：

(3).将步骤(2)得到的中间体用NYSted试剂还原反应得到下式中间体：反应式：

(4).将步骤(3)得到的中间体去除保护基，即得到恩替卡韦。