[发明专利]一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法

说明书

技术领域  本发明属于医药技术领域，涉及一种化合物的制备方法，具体涉及抗病毒药物恩替卡韦的制备方法。

背景技术  恩替卡韦(Entecavir)是一种鸟嘌呤核苷类似物，化学名称为2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，分子结构式如下：

，分子式C₁₂H₁₅N₅O₃，分子量277.3，通常含有一个结晶水，其一水合物分子式C₁₂H₁₅N₅O₃.H₂O，分子量295.3。

美国专利US5,206,244公开了恩替卡韦、制备和其在治疗乙型肝炎的用途。国际公布WO 98/09964和WO 2004/052310分别公开了两种改进了的恩替卡韦的合成方法。中国专刊公开号CN101012228A公开了一种恩替卡韦的合成方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备易于操作、收率高、纯度高的、原辅料来源容易的恩替卡韦的制备方法。

本发明所述的恩替卡韦的制备方法，包括以下步骤：

1.环戊二烯单体与金属钠反应得环戊二烯钠盐，在惰性气体保护状态下，与苄基氯甲基醚和二异松蒎基甲硼烷反应，并用碱性水溶液和H₂O₂水溶液处理，得到化合物1，即，其中反应溶剂优选为四氢呋喃(THF)，碱性水溶液优选NaOH水溶液。

2.化合物1与叔丁基过氧化氢在惰性气体保护状态下，以乙酰丙酮氧矾(Acros)作催化剂反应得到化合物2，即，所述反应溶剂为二氯甲烷，其中叔丁基过氧化氢以2，2，4-三甲基戊烷的溶液形式加入反应，反应结束后收集并纯化化合物2。

3.化合物2在钯炭催化剂(Pd/C)的作用下与氢气反应得到化合物3，即，反应溶剂为低级脂肪醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，优选异丙醇。

4.化合物3与(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷和氢化钠在惰性气体保护状态下反应得到化合物4，即其中反应溶剂优选为四氢呋喃，反应温疲为25～60℃，反应结束后收集并纯化化合物4。

5.化合物4与BnBr在氢化钠和四丁基溴化铵的存在下反应得到化合物5，即，反应结束后收集并纯化化合物5。在本步反应生成的氧杂二环[3，1，0]已烷的衍生物中，2位取代基是对甲氧基苯基二苯甲基氧基甲基，3位取代基是苯甲氧基。

6.化合物5与在氢化锂的存在下，在惰性气体保护状态下反应得到化合物6，即其中反应溶剂优选为DMF，反应结束后收集并纯化化合物6，并且是由2-氨基-6-氯鸟嘌呤与苄醇、氢化钠在1，4-二氧六环溶剂中、在惰性气体保护状态下反应制得。

7.化合物6与(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷在TEA的存在下、在惰性气体保护状态下反应得到化合物7，即，其中反应溶剂优选为二氯甲烷，反应结束后收集并纯化化合物7。

8.化合物7在戴斯-马丁试剂和叔丁醇的存在下，在惰性气体保护状态下以二氯甲烷为溶剂进行氧化反应，得到化合物8，即，反应结束后收集化合物8。

9.化合物8在NYSted试剂存在下，以二氯甲烷为溶剂进行氧化反应，得到化合物9，即

10.化合物9溶于适合溶剂中，在20℃～55℃酸性条件下脱去保护基团，得到化合物10，即其中溶剂可选择四氢呋喃、甲醇或它们任意比例的混合溶剂，所使用的酸化剂为盐酸或磷酸，最佳为3mol/L的盐酸。

11.在惰性气体保护状态下，化合物10在二氯甲烷溶剂中与三氯化硼反应，反应物在甲醇的作用下得到恩替卡韦，旋干溶剂后即得恩替卡韦粗品。

12.纯化：将恩替卡韦用适量水加热回流溶解后，静止析晶，即得到到恩替卡韦纯品，其中恩替卡韦与水的质量比为1∶(0.8～1)。

上述制备过程中，收集并纯化各步骤所得产物的方式优选为以柱层析的方式收集并纯化。惰性气体保护状态下优选氮气保护。

特别的，本发明有关化合物的结构式或化学名称罗列如下：

1.二异松蒎基甲硼烷：

2.BnBr：溴化苄；

3.DMF：二甲基甲酰胺；

4.THF：四氢呋喃；

5.TEA：三乙醇胺；

6.(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷：(Ph＝苯基)；