[发明专利]一种复合型乳化剂及用其制备的乳剂及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，涉及一种复合型乳化剂及用其制备的能够抵抗高温和低温破坏的乳剂及其制备方法。

背景技术：

一般而言，乳剂的组成包括“油相”、“水相”和“乳化剂”，由于常规(经典或传统)的乳剂是一个不稳定体系，极易受到外界条件的影响，如冷冻、振摇、高温灭菌等操作均会造成粒度变化，甚至破乳、析油，致使产品质量发生显著改变，影响疗效，产生意外的不良反应，甚至报废，造成极大的损失。目前，制备乳剂的油相大多数都是采用长链脂肪酸酯，如大豆油。长链脂肪酸酯类物质均存在如下问题，如豆油的碳链长，粘度大，对脂溶性药物溶解量低，含有大量不饱和双键，易氧化，更为严重的是不能经受冻融，在高温灭菌时会导致粒度明显增大，即使采用中链甘油三酯(MCT)或者长链甘油三酯与MCT的混合物，也会产生类似问题。产生这些问题的主要原因是现有乳剂处方中仅只采用单一乳化剂或者两种乳化剂，而这样的两种乳化剂联合应用时并未将既可经受高温灭菌又可经受冻融的性质考虑在内，仅只以高温灭菌不破乳，灭菌后粒度未极大增加为指标。早在1678年人类便开始研究乳剂，自从1961年Intralipid成功上市以来，乳剂得到广泛重视，也取得了极大的成功，为人类生命健康做出了重要贡献。但令人遗憾的是，虽然乳剂生产技术、设备融入了时代发展的先进成果，而所采用的处方仍然是几十年前，即1961年所采用的经典处方，主要为10％(或者20％或者30％)大豆油、1.2％注射用卵磷脂、2.2％甘油，pH值约为8，即使有变化，其变化也是不大。在上述处方组成中，常常要加入适量的油酸，同时要调pH值至9左右，使得灭菌后的pH值约为8，目的是获得高负电荷，使乳剂稳定。这些处方、工艺所存在的问题，一是所制备的乳剂不能经受冻融；其二是所加入的油酸具有一定的溶血性；其三是平均粒度较大，不能过滤除菌，需要旋转灭菌，增加工艺复杂性和成本；其四是pH值较高，不适于在高pH值下不稳定的药物(如：双异丙酚，前列地尔)；其五是所制备乳剂需要在冰箱低温下保存，不能在室温或者阴凉处保存。随着社会的发展，对乳剂这一相对古老而经典的剂型提出了新的要求，特别是在经历一些极端条件后，如零下30度，乳剂仍能够应用，具有极为重要的价值和意义。解决上述所存在的问题迫在眉睫。

在此我们以脂溶性药物辅酶Q₁₀为例介绍其相关背景。

辅酶Q₁₀是辅酶Q类重要成员之一，它是生物体内广泛存在的醌类化合物。辅酶Q₁₀广泛存在于线粒体的内膜中，在体内通过线粒体内膜酶系的作用由对羟基苯甲酸及异戊烯焦磷脂合成，是人体细胞中具有重要作用的辅酶。内源性辅酶Q₁₀在人体内的总含量为0.5-1.5mg，在心脏、肝及胰中的水平较高，有结合蛋白质的功能。人体合成部分自身所需的辅酶Q₁₀，剩余的从膳食中摄取。随着年龄的增长，体内产生的辅酶Q₁₀逐渐减少。

辅酶Q₁₀的药理作用包括：抗氧化作用、自由基清除作用、稳定生物膜作用、增强免疫机能作用等。由于这些作用，临床上使用辅酶Q₁₀治疗和/或预防以下疾病：

1、心血管类疾病，例如缺血性心脏病、风湿性心脏病、心肌炎、心绞痛、心律失常、冠心病、充血性心力衰竭及高血压；

2、急慢性肝炎、亚急性肝坏死，对其他肝疾病也有一定疗效；

3、癌症的综合治疗，能减轻放、化疗引起的某些副反应，临床上用于治疗晚期急性癌症患者也有一定疗效；

4、中枢神经系统的变性性紊乱，例如阿耳茨海默氏症、帕金森氏症和抑郁症；

5、强化免疫系统和增强体质。

另外，辅酶Q₁₀也可以预防或降低某些药物的副作用，例如他汀类药物的副作用，或者细胞抑制剂的副作用，例如降低阿霉素的心脏毒性。