[发明专利]川芎嗪茋类衍生物、制备方法和药物组合物与应用

权利要求书

1.具有如下结构的川芎嗪茋类衍生物：

2.权利要求1所述的川芎嗪茋类衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物A1～A17、A21～A24、A27～A28的制备，步骤如下：

取中间体2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪9.7mmol于二颈瓶中，加入新蒸馏的亚磷酸三乙酯9.7mmol，混合液加热至微沸，反应完全，在冰盐浴条件-5℃以下，加入无水四氢呋喃10ml和60％NaH19.4mmol，充分搅拌40min，再缓慢滴入芳香醛9.7mmol和无水四氢呋喃25ml混合液，室温搅拌12h，乙酸乙酯萃取，无水Na₂SO₄干燥，蒸除溶剂，残留物用快速柱层析分离，甲醇重结晶，得A1～A17、A21～A24、A27～A28，反应式如下：

上述快速柱层析分离的洗脱溶剂系统为：乙酸乙酯/环己烷；

上述芳香醛为：苯甲醛、2-羟基苯甲醛、3-氯苯甲醛、4-氟苯甲醛、2，5-二甲氧基苯甲醛、2-羟基-3-甲氧基苯甲醛、3-羟基苯甲醛、2，3-二甲氧基苯甲醛、4-硝基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、(E)-肉桂醛、3-甲氧基苯甲醛、2，4-二甲氧基苯甲醛、呋喃甲醛、2-氟苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲醛、2，3，4-三甲氧基苯甲醛、3，4，5-三甲氧基苯甲醛、噻吩甲醛、3-甲基苯甲醛、3，5，6-三甲基吡嗪-2-甲醛、2-甲氧基苯甲醛或2-氯苯甲醛；

Ar为上述芳香醛去掉醛基后的相应取代芳基。

3.权利要求1所述的川芎嗪茋类衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物A18～A19、A25～A26的制备，步骤如下：

取卤代苄9.7mmol于二颈瓶中，加入新蒸馏的亚磷酸三乙酯9.7mmol，混合液加热至微沸，反应完全，在冰盐浴条件-5℃以下，加入无水四氢呋喃10ml和60％NaH19.4mmol，充分搅拌40min，再缓慢滴入中间体3，5，6-三甲基吡嗪-2-甲醛6 9.7mmol和无水四氢呋喃25ml混合液，室温搅拌12h，乙酸乙酯萃取，无水Na₂SO₄干燥，蒸除溶剂，残留物用快速柱层析或重结晶提纯，得A18～A19、A25～A26，反应式如下：

式中R为甲基或氰基，

上述快速柱层析分离的洗脱溶剂系统为：乙酸乙酯/环己烷；

上述卤代苄为：邻甲基氯苄、对甲基氯苄、邻氰基氯苄或间氰基氯苄。

4.如权利要求2所述的川芎嗪茋类衍生物的制备方法，其特征在于，所述的中间体2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪5是按如下步骤制备的：

(1)中间体2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪4的制备方法

将川芎嗪三水合物160mmol、冰醋酸40ml和30％过氧化氢160mmol的混合物于70℃加热反应4h，补充加入30％过氧化氢160mmol，继续反应4h，冷却至室温，以50％氢氧化钠溶液调节pH至10，三氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去三氯甲烷，得到川芎嗪单氮氧化合物粗品，然后加入醋酐160mmol，加热回流2.5h，减压蒸除过量的醋酐，得到黑色浆状川芎嗪乙酰化物，冷却后加入20％氢氧化钠溶液155ml，放置过夜，三氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪4粗品，以正己烷重结晶，得黄色针状结晶4 15.5g，mp：88～89℃；

(2)中间体2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪5的制备方法

将所得2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪102mmol用二氯甲烷300ml溶解，取氯化亚砜102mmol，在冰浴条件下逐滴加入二氯甲烷溶液，冰浴反应30min，再室温反应2.5h，TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，残留物用乙醇溶解，加入5％KOH乙醇溶液100ml，搅拌片刻，过滤，蒸除溶剂，得黄色固体2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪5 21.1g，mp：102～105℃；

以上试剂浓度均为质量体积比。