[发明专利]川芎嗪茋类衍生物、制备方法和药物组合物与应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种衍生物及其制备方法，具体涉及川芎嗪茋类衍生物及其制备方法，并涉及将该衍生物与辅剂组成药物组合物，属于衍生物类药物技术领域。

(二)背景技术

心脑血管疾病是致死率和致残率最高的临床常见病和多发病，是世界卫生组织(WHO)认定的危害人类健康的“头号杀手”。2006年世界卫生组织公布的数据显示，全世界每年约有1500万人死于心脑血管病，约占总死亡人口的30％。目前临床上治疗心脑血管疾病的药物众多，但普遍存在选择性差、毒副作用较大等缺点。因此，研究开发高效、低毒的心脑血管疾病治疗药物仍是药物研究的重点之一。

川芎是伞形科植物川芎(Ligusticum chuanxiong Hort)的干燥根茎，作为中医临床活血行气、祛风止痛药被广泛用于中成药，治疗心脑血管疾病。其主要活性成分为川芎嗪等川芎生物碱。

川芎嗪(Ligustrazine)异名川芎I号碱，化学名2，3，5，6-四甲基吡嗪，简称四甲吡嗪(Tetramethylyrazine，TMP)，结构见下图：

我国首先从常用中药川芎根茎中分得TMP，继而在姜科植物温莪术的根茎和草麻黄的挥发油成分中也发现TMP的存在。药理学研究表明：川芎嗪具有扩张血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、改善脑缺血等多种作用。

由于川芎嗪体内代谢快、半衰期短，为保持有效的药物治疗浓度，临床上须频繁给药，故易致积蓄中毒，使其应用受到一定限制，参见徐睿，李源，黄熙，川芎嗪药物代谢动力学研究进展，安徽中医学院学报，2002，21(1)：58-61。因此，以川芎嗪为先导化合物进行结构修饰和改造，降低其毒性、改善其药代动力学性质，研究开发新型高效、低毒的川芎嗪类心脑血管疾病治疗药物具有很重要的意义。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种川芎嗪茋类衍生物及其制备方法和含有川芎嗪茋类衍生物的药物组合物与应用。

本发明的技术方案如下：

1.川芎嗪茋类衍生物

本发明的川芎嗪茋类衍生物是2-(取代乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪类衍生物，具有如下结构通式：

其中Ar为羟基苯基、氟苯基、氯苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、硝基苯基、氰基苯基、呋喃基、川芎嗪基或噻吩基。

本发明的目标化合物的代号及具体结构见表1。

表1目标化合物A1-A28的结构式

本发明以白藜芦醇为结构模型，在保持其基本骨架不变的前提下，以吡嗪环替代其中一个苯环，即在川芎嗪侧链上引入取代苯乙烯基，设计合成了28个川芎嗪茋类衍生物：(1)研究显示，反式结构的白藜芦醇活性明显高于顺式，故以川芎嗪反式茋类衍生物为合成的目标化合物；(2)研究发现，白藜芦醇的心脑血管活性如抗动脉粥样硬化作用、抗血栓作用等与其结构上酚羟基的存在着非常密切的关系，故设计合成了羟基茋类衍生物A2、A7等；(3)根据生物电子等排体原理，将OH以电子等排体F、Cl、CH₃替代，设计合成了氟、氯、甲基取代衍生物A4、A3、A18等；(4)研究报道，具有抗血栓活性的茋类前列腺素酶抑制剂除了分子中含有酚羟基外，还含有甲氧基等，因而设计了一系列的甲氧基取代的类茋类衍生物A5、A10、A17等；(5)为了进一步探讨川芎嗪茋类衍生物不同取代基及不同芳杂环之间的构效关系，本发明还在苯环引入了硝基、氰基等基团如A9、A26，同时在川芎嗪茋类结构中以呋喃环、噻吩环、吡嗪环取代苯环等，设计合成了A15、A22、A24等。

2.川芎嗪茋类衍生物的合成路线如下：

方法1：

方法2：

以上反应式中R为氟、氯、羟基、甲氧基、甲基、氰基或硝基，

中间体4、5、6的名称分别为：中间体4为2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪，中间体5为2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪，中间体6为3，5，6-三甲基吡嗪-2-甲醛。

以下制备方法中除特别说明的外所用的试剂浓度均为质量体积比。

3.中间体2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪4的制备方法