[发明专利]1－甲基碳青霉烯抗生素

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及β-甲基碳青霉烯抗生素、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、以及其酯或盐的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

2、背景技术

碳青霉烯类抗生素是七十年代发展起来的一类β-内酰胺类抗生素。因其抗菌谱广，抗菌活性强，并对β-内酰胺酶稳定，而备受关注。其结构特点是，青霉烷母核1位的硫被碳取代，2位具有双键，复合了青霉素的五元环和头孢菌素的共轭双键活化β-内酰胺环的作用；6位羟乙基侧链为反式构象。

目前已经上市的该类药品有亚胺培南、美罗培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。由于抗生素的滥用导致细菌耐药性的不断增加，以及由于消化道吸收的局限性，目前上市的碳青霉烯类在临床上只能作为注射剂给药，临床利用度不高，并且除多尼培南外半衰期都较短，已经不能满足临床需要。

因此，急需研究开发具有较好的抗菌活性，并且具有良好的化学稳定性和DHP-I稳定性的长效碳青霉烯类抗生素。

3、发明内容

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(1)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物：

其中，R¹代表氢原子或羧基保护基；

R²代表氢原子或氨基保护基；

R³代表氢原子或低级烷基；

R⁴、R⁵分别独立的代表氢原子，低级烷基，或者R⁴、R⁵相连形成5-8元环；

R⁶代表氢原子，卤素原子，氰基，羟基，羧基，氨基，三氟甲基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，被氨基、羟基、羧基取代或未被取代的低级烷基，低级烷氧基，低级烷基氨基磺酰基，低级烷基氨基甲酰基，低级烷基磺酰氨基，或者低级烷基酰氨基；

n代表1、2或者3。

优选的化合物为：

其中，R¹代表氢原子或羧基保护基；

R²代表氢原子或氨基保护基；

R³代表氢原子，甲基或乙基；

R⁴、R⁵分别独立的代表氢原子，甲基，乙基，或者R⁴、R⁵相连形成5-6元环；

R⁶代表氢原子，氟原子，氯原子，氰基，羟基，羧基，氨基，三氟甲基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，低级烷基，低级烷氧基，甲基氨基甲酰基，甲磺酰氨基或者乙酰氨基；

n代表1或者2。

进一步优选的化合物为：

其中，R¹代表氢原子；

R²代表氢原子；

R³代表氢原子或者甲基；

R⁴、R⁵分别独立的代表氢原子，甲基，乙基，或者R⁴、R⁵相连形成5元环；

R⁶代基代表氢原子，低级烷基；

n代表2。

本发明所述“卤素原子”为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

本发明所述“低级烷基”为C_1-6直链或支链的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。

本发明所述“低级烷氧基”为C_1-6直链或支链的烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。

本发明所述“低级烷基氨基磺酰基”为C_1-6烷基氨基磺酰基，包括甲氨磺酰基、乙氨磺酰基等。

本发明所述“低级烷基氨基甲酰基”为C_1-6烷基氨基甲酰基，包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等。

本发明所述“低级烷基磺酰氨基”为C_1-6烷基磺酰氨基，包括甲磺酰氨基、乙磺酰氨基等。

本发明所述“低级烷基酰氨基”为C_1-6烷基酰氨基，包括乙酰氨基、丙酰氨基等。