[发明专利]一种依托度酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种由1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸酯制备吲哚类非甾体消炎镇痛药依托度酸化合物的制备新工艺。

背景技术

依托度酸，其化学名称为1，8-Diethyl-1，3，4，9-tetrahydropyrano[3，4-b]indol-1-aceticacid(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸)，用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎及术后疼痛，镇痛作用较强。

发明内容

本发明的目的是提供了一种制备依托度酸化合物的新工艺，该工艺稳定，反应条件易于控制，操作简单，三废少，收率高，质量好，生产成本低，适合工业化生产。

本发明的目的是这样实现的：

依托度酸的制备方法，包括两个步骤：

A、先将1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸甲酯化合物在水的醇溶液和苛性碱的作用下水解、酸化结晶、经过滤得依托度酸的粗品；

B、再将上述水解得到依托度酸的粗品用苛性碱的水溶液溶解，过滤，滤液中加入醇，酸化结晶，过滤、洗涤、干燥得依托度酸精品。

其中：A步骤反应物的摩尔比为：1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸甲酯∶苛性碱＝1∶(1.2～6)，优选1∶1.3，醇与水的体积比为：1∶(5～10)，优选1∶5。

A步骤水解反应时间为30～60分钟，反应温度为回流温度。

A步骤水解结束，最好向反应液中补加适量的水后，再酸化结晶，水解用水量与补加水量体积比为1∶2。

反应式如下：

B步骤中反应物的摩尔比为：依托度酸的粗品∶苛性碱＝1∶(1～2)，优选1∶1.1～1.2；醇与水的体积比为：1∶(2～4)，最好为3。

A、B步骤中的醇为甲醇或乙醇，最好为甲醇；苛性碱为氢氧化钠或氢氧化钾，首选氢氧化钠。

A、B步骤中酸化结晶，是用盐酸调pH为3～4析出结晶。

本发明的优点是：该工艺稳定，反应条件温和，易于控制，所得产品纯度高，收率高，转化率几乎达到100％。酸碱用量少，后处理简便，三废少，生产成本低，适合工业化生产。

具体实施方式

实施例1：

步骤A：在装有搅拌器、温度计的1000ml四口反应瓶中加入89克依托度酸甲酯，30毫升甲醇和150毫升水，搅拌下加入16克氢氧化钠，升温回流搅拌反应30分钟。反应毕，向反应液中加入300毫升水，于室温下滴加稀盐酸至pH3～4，过滤，洗涤，得84克(收率98.86％)依托度酸粗品。

步骤B：在装有搅拌器、温度计的1000ml四口反应瓶中加入84克依托度酸粗品，搅拌下加入氢氧化钠水溶液(250毫升水和13克氢氧化钠)，溶解后过滤，洗涤，滤液加入125ml乙醇，用稀盐酸酸化至pH＝3～4，过滤，洗涤，干燥，得83g(收率98.81％)依托度酸。

实施例2

步骤A：在装有搅拌器、温度计的1000ml四口反应瓶中加入89克依托度酸甲酯，30毫升甲醇和150毫升水，搅拌下加入25克氢氧化钠，升温回流搅拌反应30分钟。反应毕，向反应液中加入300毫升水，于室温下滴加稀盐酸至pH2～3，过滤，洗涤，得84.5克(收率99.45％)依托度酸粗品。

步骤B：同实施例1步骤B。

实施例3：

步骤A：在装有搅拌器、温度计的1000ml四口反应瓶中加入89克依托度酸甲酯，30毫升甲醇和210毫升水，搅拌下加入16克氢氧化钠，升温回流搅拌反应60分钟。反应毕，向反应液中加入420毫升水，于室温下滴加稀盐酸至pH2～3，过滤，洗涤，得84.2克(收率99.09％)依托度酸粗品。

步骤B：同实施例1步骤B。

实施例4：

步骤A：在装有搅拌器、温度计的1000ml四口反应瓶中加入89克依托度酸甲酯，30毫升甲醇和150毫升水，搅拌下加入25克氢氧化钠，升温回流搅拌反应60分钟。反应毕，向反应液中加入300毫升水，于室温下滴加稀盐酸至pH2～3，过滤，洗涤，得84.5克(收率99.45％)依托度酸粗品。

步骤B：同实施例1步骤B。