[发明专利]果胶－5－氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物及制备方法

权利要求书

1、果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物，其特征是：果胶6位羧基与5-FU的N1位直接或以不同桥连基连接得到的结肠癌双靶向前药，其化合物表达式如下所示：

2、根据权利要求1所述的果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物，其特征是：所述化合物是果胶-5-FU或果胶-R-5-FU，其中的R可用以下官能团替代：

R＝-CH₂-，-CO-，-COCH₂-，-CO(CH₂)_nCO-，其中n＝1、2、3、4。

3、根据权利要求1所述的果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物的制备方法，其特征是：所述的化合物中的果胶经过果胶酶水解、甲醇皂化、水相酸碱水解、硼氢化钠还原获得低酯化、目标分子量的果胶。

4、根据权利要求3所述的果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物的制备方法，其特征是：所述的果胶目标分子量片断的获得是通过凝胶层析或分子量截流。

5、根据权利要求3所述的果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物的制备方法，其特征是：所述的果胶同时作为结肠递药载体和结肠癌高表达的galectin-3的配体，呈现双靶向作用。

6、根据权利要求1所述的果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物的制备方法，其特征是：所述的药物化合物的合成方法是将5-FU衍生化与果胶中的羧基成酯或成酰胺或者将果胶羧基衍生化与5-FU的-NH₂成酰胺进行连接。

7、根据权利要求6所述的果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物的制备方法，其特征是：所述的化合物合成方法是将5-FU直接与果胶的6位羧基成酰胺，或将果胶的6位羧基衍生化与5-FU成酰胺或成酯，或将5-FU衍生化与果胶的6位羧基成酯或成酰胺进行连接；所述的成酯是通过酰氯法或者DCC法进行的，成酰胺是通过酰氯的氨解得到的。

8、根据权利要求1所述的果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物的制备方法，其特征是：所述的果胶经过果胶酶pH＝4-5水解或者通过甲醇皂化1N NaOH，24小时，或者通过碱pH＝9-10与酸pH＝3-5水解，或者通过硼氢化钠还原，通过HPLC检测酯化度，使酯化度小于20％，醇沉、透析，获得目的分子量的含有半乳糖醛酸的果胶与5-FU直接连接或通过桥键连接。

9、根据权利要求1所述的果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物的制备方法，其特征是：所述的化合物是将15g果胶加3N NaOH的水溶液，37℃搅拌过夜，冷却至室温，乙醇沉淀，加入浓盐酸调pH值为3，37℃搅拌过夜，调pH值至中性，减压蒸除溶剂，浓缩混悬液加适量蒸馏水溶解，移至透析袋内其截流分子量8000，以蒸馏水为透析外液，至透析内液颜色不再变化为止，浓缩后冷冻干燥24h，得13.6g浅棕色粉末；HPLC检测酯化度小于30％；称取0.5g改性果胶溶于20mL DMSO中，加DCC 0.25g和DAMP 15mg，再加入5-FU 0.5g，40℃搅拌24h，反应结束后，反应物倾入乙醇中，胶状物析出，过滤，甲醇淋洗，真空干燥，得到如下产物；

10、根据权利要求1所述的果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物的制备方法，其特征是：所述的化合物是将0.78g 5-FU加入5ml六甲基硅烷胺中，升温至145℃，缓慢滴加三甲基氯硅烷，搅拌回流4h后，蒸出过量的六甲基硅烷胺，得无色透明2，4-二(三甲硅氧基)-5-氟尿嘧啶待用；将1.2g氨基丁酸加入二氯亚砜8ml；60℃搅拌回流3h后，减压蒸出过量的二氯亚砜，得氨基丁酰氯，用无水乙腈8ml溶解后，在N₂保护下加入上述2，4-二(三甲硅氧基)-5-氟尿嘧啶中，并加入三乙胺1.68ml，75℃回流4h，减压蒸去溶剂后，得淡棕色固体，甲苯重结晶两次，得0.5g白色固体化合物(A)；0.5g白色固体化合物(A)溶于无水THF中，加入10％Pd-C，室温搅拌常压通氢24h后，过滤、减压浓缩得0.36g白色固体化合物(B)；取0.5g改性果胶溶于20mL DMSO中，加DCC 0.25g和DAMP 15mg，再加入白色固体化合物(B)1.8g，35℃搅拌48h，反应结束后，反应物倾入乙醇中，胶状物析出，过滤，甲醇淋洗，真空干燥。