[发明专利]果胶－5－氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及结肠癌靶向治疗药物及其制备方法，主要是关于抗癌药物5-氟尿嘧啶(5-FU)与果胶通过6位羧基合成的结肠癌靶向前体药物及制备方法。

背景技术

由于生活方式的改变和环境污染的加剧，我国结肠癌的发病率急剧上升，年发病率已达20/10万以上，结肠癌病死率已跃居恶性肿瘤的第二位，然而尚无特异性治疗方法。采用外科手术治疗，术后复发率达50％，5年存活率小于5％。5-FU是临床治疗结肠癌的基本药物，但是常规治疗的有效率仅为15～21％。其原因是5-FU静脉给药到达结肠浓度低，且毒副作用大，病人难以耐受。如果采用适当的载体将药物定量释放到结肠，继而将药物靶向癌细胞，使之在肿瘤组织细胞浓集，方可提高疗效，降低毒副反应。

Galectin-3，半乳糖凝集素家族的一员，广泛存在于正常细胞，并高表达于肿瘤细胞，在癌症转移及肿瘤浸润期明显升高。Galectin-3的最大特点是能与含有半乳糖残基的糖配体结合，体内许多癌基因如MUC2，癌胚抗原如Tn抗原都带有半乳糖残基，均能与Galectin-3结合从而产生作用。Galectin-3可调节MUC2粘液在人类结肠癌细胞中的表达，即结肠癌细胞拥有高表达的galectin-3，也会有高表达的MUC2粘液；而低表达galectin-3的结肠癌细胞，其MUC2粘液表达量也较低。

果胶：一种由半乳糖醛酸构成的多糖，多数为半乳糖醛酸甲酯，酯化程度大于50％为高酯果胶，低于50％为低酯果胶。由于果胶1，4β糖苷键结构在上消化道不吸收，而在结肠可被细菌分解的果胶酶水解，因此可作为结肠靶向递药载体。尤其是，水解后的果胶片断是galectin-3的良好配体，可明显抑制肿瘤转移。

果胶的结构模式：

发明内容

本发明的目的旨在提供一种果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物及制备方法，该前体药物大大提高了5-FU的选择性，增强了疗效，减少了不良反应。

果胶-5-FU前体药结构模式

果胶-5-FU前体药首先将5-FU靶向到结肠，通过结肠细菌酶水解果胶，实现结肠定位释放，使药物在结肠癌组织浓集；然后再通过结肠癌高表达的galactin-3识别5-FU-半乳糖苷，介导前体药物进入肿瘤细胞，实现结肠癌双靶向治疗。

本发明的技术方案涉及果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物的制备方法，其特征是：式I所示的化合物：

果胶-5-FU前体药结构模式

上述结构为果胶与5-FU通过果胶6位羧基直接或以不同桥连基连接得到的结肠癌双靶向前体药物。

所述化合物中的结肠递药载体是果胶。

所述化合物是果胶-5-FU或果胶-R-5-FU，其中的R可用以下官能团替代：R＝-CH₂-，-CO-，-COCH₂-，-CO(CH₂)_nCO-，n＝1，2，3，4。

所述的果胶经过果胶酶(pH＝4-5)水解或者通过甲醇皂化(1N NaOH，24小时)，或者通过碱(pH＝9-10)与酸(pH＝3-5)水解，或者通过硼氢化钠还原，通过HPLC检测酯化度，使酯化度小于20％，醇沉、透析，获得目的分子量的含有半乳糖醛酸的果胶与5-FU直接连接或通过桥键连接。

所述目的分子量果胶的获得方法可通过凝胶层析或分子量截流。

所述的果胶同时作为结肠递药载体和结肠癌高表达的galectin-3的配体，呈现双靶向作用。

所述的药物化合物的合成方法是将5-FU直接与果胶的6位羧基成酰胺，或将果胶的6位羧基衍生化与5-FU成酰胺或成酯，或将5-FU衍生化与果胶的6位羧基成酯或成酰胺进行连接。

所述的成酯是通过酰氯法或者DCC法进行的，成酰胺是通过酰氯的氨解得到的。