[发明专利]注射剂用胶塞的质量标准及其检测方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，更具体地说涉及注射剂包装容器中使用的胶塞的质量标准及其检测方法。

背景技术

注射剂包装容器中使用的胶塞(以下简称胶塞)，在制剂领域叫做药用卤化丁基橡胶塞，用在冻干粉针中的名称是药用卤化丁基橡胶冷冻干燥胶塞。是由丁基橡胶、增塑剂、填料等化学助剂等经炼胶、硫化、除边、清洗、硅化、灭菌等工序制成胶塞，主要用于注射剂，起到隔绝药品与外界环境接触的作用，具有良好的密封性能。

胶塞中含有不溶性微粒，若用不溶性微粒含量较高的胶塞进行药品生产，将会直接影响到产品质量。胶塞中不溶性微粒的成分较为复杂，来源有外部污染性微粒和内部自生性微粒，其中，外部污染性微粒多为胶塞生产过程中受环境、器具、工艺等影响和包装、储存、运输方法不当而产生；内部自生性微粒多为未被化学键合的反应剩余物、不参与反应的物质、热分解产物和硫化生成物，主要有以下几类：1.丁基胶中的单胶和低聚物；2.硫化剂及硫化活性剂中的挥发性硫化物；3.低熔点材料，如石蜡、凡士林、硬脂酸、硅油等；4.低分子成分，如异戊二烯单体、异丁烯单体及它们的小分子成分；5.能被抽提并与药物不相容而产生微粒的金属离子、非金属离子、有机官能团，如Zn²⁺、Pb²⁺、Cl^-、Br^-、NH₄⁺等。

内部自生性微粒会浸析到药品中形成沉淀或雾状物，引起药品pH值变化、变色、澄清度与不溶性微粒、可见异物超标等。而外部污染性微粒则会直接威胁到药品使用的安全性，轻者会造成患者远期药源性疾病，重者甚至会堵塞血管，导致患者死亡。制药行业目前没有关于胶塞不溶性微粒的质量标准及检测方法，制药企业在注射剂的生产中，时常会因胶塞的质量问题而引起最终产品的不溶性微粒超标。

目前，为了除去胶塞中的不溶性微粒，一般制药企业对胶塞的处理方法有两种：一是采用全自动胶塞清洗机经淋洗、气水混洗、漂洗(必要时可硅化)、灭菌等工序进行处理；一是经手工或机械进行漂洗后采用湿热灭菌灭菌。

虽然不溶性微粒中的外部污染性微粒可以在漂洗阶段被部分清洗干净，但是内部自生性微粒若只经过漂洗的话，根本不能去除，因为胶塞的结构为：以丁基橡胶为网状骨架，骨架空隙内部为各种化学助剂。药厂在对胶塞进行灭菌处理时，由于设备内部为高温环境，若胶塞的配方不稳定或生产工艺控制不严的话，极易扩张胶塞内部的网状结构而造成大量内部自生性微粒的产生或析出。

经实验证实，在实际生产中对全自动胶塞清洗机进行清洗灭菌的胶塞洗涤水及将此胶塞再经灭菌后的不溶性微粒进行检测，结果如表1所示(其中的数据已折合成每颗胶塞含有的不溶性微粒数)：

由上表数据可以看出，有些胶塞在只经过清洗工序，其不溶性微粒检测结果是相当令人满意的，但是在经过灭菌工序后，不溶性微粒却有了几个数量级的升高，因此，灭菌工序是使得胶塞不溶性微粒激增的重要原因。若仅凭清洗后胶塞的不溶性微粒来判断胶塞的质量，不足以满足生产的需要。如果将灭菌后不溶性微粒较高的胶塞用于药品包装中，会造成许多成品中的不溶性微粒超标，影响产品质量。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中，注射剂的生产过程中因胶塞中含有的不溶性微粒缺少质量标准，含有不溶性微粒过高的胶塞用于药品中而影响成品质量的问题。

本发明提供了一种胶塞不溶性微粒的质量控制标准：大于等于10μm的不溶性微粒小于等于1000粒/个胶塞，并且大于等于25μm的微粒小于等于20粒/个胶塞。通过检测胶塞中所含的不溶性微粒的数量，从检测的结果决定是否采用，从而使得药品的质量不受胶塞的影响。其检测方法是：

1)外部污染性微粒：用注射用水对胶塞进行漂洗；

2)湿热灭菌；

3)荡洗：加注射用水将灭菌后的胶塞进行荡洗，使得不溶性微粒混悬于注射用水中；

4)用光阻法检测：取步骤3的荡洗水于不溶性微粒仪中进行检测，得检测结果。