[发明专利]一种多西他赛脂质体及其冻干粉针的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种含有难溶性抗癌药多西他赛脂质体、冻干粉针及其制备方法。

背景技术

多西他赛(docetaxel)是由浆果紫杉针叶中提取的前体物，再经半合成的紫杉烷类抗癌药。其抗癌机制是通过刺激导管素的聚合，促进微管双聚体装配成微管，并致使细胞增殖停止在有丝分裂静止期(G2/M)的阶段。FDA批准多西他赛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌和胰腺癌，对头颈部鳞状上皮癌和恶性黑素瘤等原发性癌症和转移癌均有一定作用。由于抗癌机制和确切疗效，使其成为迄今发现最具有应用价值的抗癌药物之一。

虽然多西他赛抗癌谱广，但由于其水溶性差，目前市售的注射剂是以Tween-80增溶，制成的淡橙黄色至橙黄色澄明稠状浓缩液，临用前用专用溶剂-13％的乙醇溶液复溶，再用5％葡萄注射液或0.9％氯化钠注射液稀释，最终浓度不超过0.74mg/mL。由于多西他赛注射液中的Tween-80会引起过敏反应、心血管不良反应和体液潴留等不良反应，需提前给患者口服糖皮质激素类(如地塞米松)，部分病人出现即使使用了抗过敏药也不能缓解体液潴留反应。对已发生过敏反应的病人给予注射肾上腺素对症治疗。临床用药时，多西他赛注射液一旦稀释必须立即使用，并在规定时间内使用完，否则放置数小时即有多西他赛析出，被在线滤器过滤，导致药效降低。多西他赛本身也有很强的毒性，如骨髓抑制、神经毒性、低血压等。这样就迫切需要改变多西他赛的剂型，以增加其溶解度，提高其稳定性，避免由于上述复合溶媒带来的过敏反应及其它毒副作用。

Maria Laura Immordino等人报道的多西他赛脂质体含药量仅为0.75mg/mL，稳定性差，4℃放置一天就泄露超过50％(Maria Laura Immordino，Brusa Paola，Arpicco，Silvia et al.Preparation，characterization，cytotoxicity and pharmacokinetics of liposomes containing docetaxel.Journal ofControlled Release 91(2003)：417-429)，其脂质体不适合临床应用。

国内外已有的研究结果表明，目前脂质体生产的关键因素主要有：一是脂质体的粒径和均匀度，特别是经过冻干的脂质体，复溶重建后的脂质体粒径会有不同程度的增加；二是形成脂质体的脂质和脂质体内所包裹药物的化学降解程度；三是脂质体大规模的工业化生产有一定难度；四是载药量低，不适合临床应用。本发明提供的多西他赛脂质体注射剂的新配方和制备工艺很好地解决脂质体药物生产的关键因素。

到目前为止，世界上还没有多西他赛的脂质体产品在市场上销售，本发明涉及的多西他赛脂质体的注射制剂不仅填补了我国自行研制和生产多西他赛脂质体制剂的空白，而将是我国在这个产品上的研发和生产技术上处于国际领先地位。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定性好、包封率高、毒副作用小的多西他赛脂质体注射剂，该注射剂不含Tween-80，具有良好的水溶性，可直接溶于5％葡萄糖后静脉滴注。

本发明的另一个目的在于提供该注射剂的制备工艺。

本发明的技术方案是根据药物的性质，选用特殊比例的磷脂混合物制备多西他赛脂质体，配方通过不加入胆固醇来增加载药量，多西他赛浓度可到1mg/ml-10mg/ml；配方中还加入带电荷的合成磷脂和抗氧化剂来增加多西他赛脂质体载药量和稳定性。