[发明专利]一种他米巴罗汀的合成新工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种他米巴罗汀的合成新工艺。

背景技术

他米巴罗汀(I)是一个RARα激动剂，专门针对急性早幼粒细胞性白血病(APL)患者对于全反式维甲酸(ATRA)耐药或者对于药物毒性不耐受这些问题进行设计，适用于APL复发或难治性病例的治疗。临床研究表明它对ATRA引起复发的APL病人有减轻症状的功效，相比以前ATRA联合化疗方法，副作用更小，是一个很有前景的治疗APL的药物。他米巴罗汀由日本新药株式会社开发，于2005年6月13日在日本首次上市。

现有的国外文献他米巴罗汀有两条合成路线：

(1)J.Med.Chem.1988，31(11)：2182-2191，发表的合成方法：

以2，5-二甲基-2，5-己二醇为原料，经氯代，付克环合，得1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘，经混酸(硝酸/硫酸)硝化，再氢化还原得5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘胺，然后与对氯甲酰基苯甲酸甲酯反应，再水解后得他米巴罗汀(I)。

该路线有以下缺点：

1)合成路线长；

2)用到有毒试剂苯，对劳动保护和环境将造成极大危害；

3)用到混酸(硝酸/硫酸)硝化，再用Pd/C还原氢化，环境污染大，操作危险，成本高且收率低。

(2)专利文献WO9114673公布的一条合成路线：

以2，5-二甲基-2，5-己二醇为原料，经氯代，付克环合，得2-乙酰氨基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘，再与对氯甲酰基苯甲酸甲酯在五氯化磷存在下进行酰交换反应，然后水解得他米巴罗汀(I)

该路线存在以下缺点：

1)付克反应产物(2-乙酰氨基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘)用乙醇/水混合溶剂重结晶时会出现油状物，和产物晶体混在一起，很难分离，影响收率；

2)酰交换反应中需氮气保护，反应温度需要低温(-25℃)-室温-低温(-20℃～-30℃)转化，操作繁琐；

3)专利文献中化合物(III)水解成化合物(I)时，使用过量的氢氧化钠，反应温度过高，使得不仅酯键水解，酰胺键亦被水解，产生副产物，收率低，甚至得不到化合物(I)。

因此上述两条合成路线均不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种更合理、更便于工业化生产的他米巴罗汀的合成工艺路线。

本发明的目的是通过如下方法实现的：

(1)专利文献WO9114673中以乙酰苯胺为原料反应，酰交换反应时需脱去保护基乙酰基，再接上对甲氧甲酰基苯甲酰基；本发明直接用对氯甲酰基苯甲酸甲酯和苯胺反应，以对甲氧甲酰基苯甲酰基作为保护基，省去了上乙酰基和脱乙酰基的步骤，简化了合成路线；

(2)化合物(III)水解成化合物(I)时，氢氧化钠与化合物(III)等摩尔反应，反应温度控制在30℃-50℃，此条件可以保证酯水解而酰胺键不被水解。

本发明的合成路线：

本发明的合成步骤：

(1)以苯胺、对氯甲酰基苯甲酸甲酯为原料反应，得对苯氨甲酰苯甲酸甲酯(II)；

(2)在无水条件下，化合物(II)和2，5-二氯-2，5-二甲基己烷付克环合，得4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘)氨甲酰]苯甲酸甲酯(III)；

(3)化合物(III)水解得产物他米巴罗汀(I)。

具体实施方式：

发明人更进一步通过实施例详细描述本发明。

实施例

实例一2，5-二氯-2，5-二甲基己烷的制备

将24克2，5-二甲基-2，5-己二醇加入400ml浓盐酸中，室温下搅拌2小时，抽滤出固体后溶解于50ml二氯甲烷中，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得白色固体24.4克，收率81％，熔点65～66℃。

实例二对苯氨甲酰苯甲酸甲酯(II)的制备

将24.4克对氯甲酰基苯甲酸甲酯溶于200ml无水二氯甲烷中，再加入25ml三乙胺，然后缓慢加入30ml苯胺，保持内温在0～5℃，滴加完毕后室温下搅拌2小时，抽滤出固体，水洗至中性，干燥，得淡黄色粗品，用乙醇重结晶得类白色固体27.3克，收率87％，熔点：194℃～196℃。