[发明专利]一种青霉素衍生物的结晶体及其制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及广谱半合成青霉素的制备方法，具体的说是涉及半合成青霉素纯化、结晶及其制备方法。

背景技术

呋脲苄青霉素钠又名呋苄青霉素钠、呋苄西林钠、呋布西林钠，其英文名为Furbenicillin Sodium。

呋苄青霉素钠(钾)是氨基青霉素的脲基衍生物，是一种广谱半合成青霉素，作用类似氨苄青霉素。呋苄西林对大多数革兰阳性菌、革兰阴性菌有抗菌作用。对大肠杆菌、奇异变形菌、产碱杆菌、肺炎双球杆菌、绿色链球菌，粪链球菌的抗菌活性比氨苄青霉素和羧苄青霉素强；对铜绿假单胞菌的作用比羧苄青霉素强4-16倍；对其它革兰阳性菌、革兰阴性菌的抗菌作用类似氨苄青霉素。临床主要用于治疗敏感菌致的败血症、尿路感染、肺部感染、软组织感染、肝胆系统感染等。

呋脲苄青霉素钠(钾)据报道是用青霉素母核6-APA为原料，先与D-苯甘氨酸缩合制成氨苄青霉素，再与α-呋喃甲酰异氰酸酯反应得到呋脲苄青霉素酸(USP 3959258，1976-5-25；USP 3479339，1969-11-18)或先将D-苯甘氨酸与α-呋喃甲酰异氰酸酯反应得α-(2-呋喃甲酰)脲基苯乙酸侧链，然后与6-APA缩合得呋脲苄青霉素酸(《中国药物化学杂志》2006，2，16(1)，51)。酸转成盐反应文献报道多是采取“一锅煮”，即在呋脲苄青霉素酸反应溶液中直接中和成盐，中间不经过纯化析晶，虽然反应步骤较少，但产品质量得不到保证，有关物质大大超标。即使有报道(《太原理工大学学报》2004，9，35(5)，575)拿出呋脲苄青霉素酸固体，但因为其未经特殊纯化过程，又是从水相中直接析出，结晶困难，发粘，难于过滤和干燥，无法得到本发明所得晶体，且稳定性差，不宜储存和运输。目前市场销售呋脲苄青霉素钠(钾)产品是采取直接用反应制得酸的溶液中和的方法制备而得，产品质量较差，含量测定方法为滴定法，含量要求80％以上。若用HPLC方法进行测定，含量低于60％，有的甚至为40％(《中国抗生素杂志》，2006，12，31(12)，753)。

呋脲苄青霉素酸是呋脲苄青霉素钠(钾)的中间体，经研究得知，该中间体质量决定成盐产品的含量、稳定性。由于目前呋脲苄青霉素钠(钾)的制备过程没有经过呋脲苄青霉素酸的纯化析晶步骤，合成反应过程的杂质不能有效去除。本发明制备呋脲苄青霉素酸晶体能有效解决反应过程的纯化问题，保证终产物的质量，同时通过特定的溶媒析晶方法制备性质稳定的呋脲苄青霉素酸晶体，方便运输和储存，具有很好的工业适用性；而操作简捷易控的纯化和溶媒结晶工艺具有规模化生产优势。

发明内容

本发明目的是提供一种结晶呋脲苄青霉素酸，并表征其结构。

本发明另一目的是提供结晶呋脲苄青霉素酸的制备方法。

本发明技术方案在于：

结晶呋脲苄青霉素酸，其特征是用铜靶X-ray粉末衍射图，以2θ角、面间距d和相对强度I/I₀表征如下：