[发明专利](E)－3,5－二甲氧基二苯乙烯－4＇－O－磷酸酯(盐)及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种二苯乙烯的衍生物，特别涉及一种(E)-3，5-二甲氧基二苯乙烯-4′-0-磷酸酯(盐)及其制备方法、药物组合物和其在制备降血脂、降血糖、抗真菌药物中的应用。

背景技术

(E)-3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯(即紫檀茋，Pterostilbene)，其结构如式(1)所示：

式(1)

为白藜芦醇的同系物，具有反式二苯乙烯骨架结构，是葡萄、蓝草莓、血竭制品及印度抗糖尿病草药“Bijasar”中的重要活性成分(Inter J Biochem&Cell Bio2005，37，1709)，也存在中国剑叶龙血树中，其药理作用不仅与白藜芦醇有部分相似之处(J Agric Food Chem 2002，50，3453)，还具有较强的抗真菌活性(中草药2001，32，241)、癌症化学预防活性(J Agric Food Chem 2004，52，4713)、诱导MDR细胞凋亡活性、PPARα激动活性(J Agric Food Chem 2005，53，3403)等，其降血脂活性优于环丙贝特、抗糖尿病活性与二甲双胍相当(J Nat Prod 1997，60，609)，具有重要的研究价值和良好的应用前景，已成为血竭制品及印度草药“Bijasar”质量控制的标记物。但是该化合物水溶性极低，生物相容性和生物利用度低，且不利于血管给药。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种水溶性较高的紫檀茋的磷酸酯(盐)前药，即(E)-3，5-二甲氧基二苯乙烯-4′-O-磷酸酯(盐)。

本发明的另一目的在于提供一种上述化合物的制备方法。

本发明的进一步的目的在于提供一种降血脂、降血糖和抗真菌的药物组合物。

本发明的又一目的在于提供上述化合物在制备降血脂、降血糖和抗真菌的药物方面的用途。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

本发明(E)-3，5-二甲氧基二苯乙烯-4′-O-磷酸酯(盐)，其结构用下述式(2)表示：

式(2)

其中，当M₁＝M₂时，M₁、M₂为K⁺、Na⁺、NH₄⁺或H⁺；当M₁≠M₂时，M₁为H⁺，M₂为K⁺、Na⁺或NH₄⁺。

本发明(E)-3，5-二甲氧基二苯乙烯-4′-O-磷酸酯盐的制备方法，包括下述步骤：

(1)在隋性溶剂中，在10～70℃和缚酸剂的存在下，式(1)所示的(E)-3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯与磷酰化试剂反应，得到磷酰化中间体；

(2)在碱溶液中，将所述磷酰化中间体加热到50～100℃反应，纯化后得到所述(E)-3，5-二甲氧基二苯乙烯-4′-O-磷酸酯盐。

所述惰性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯。

所述缚酸剂是吡啶、吡啶衍生物、三乙胺或其他三烷基胺化合物。所述缚酸剂的用量是(E)-3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯的摩尔数的4～8倍。

所述磷酰化试剂是POCl₃或POBr₃，优选POCl₃。所述磷酰化试剂的用量是(E)-3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯的摩尔数的1.5～6倍。

步骤1中，反应时间为2～8小时。

步骤2中，所述碱溶液是浓度范围为0.2～1.5mol/L的NaOH、KOH、氨水、碳酸铵、醇钠或醇钾。所述碱的用量是(E)-3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯的摩尔数的1～4倍。

步骤2中，所述碱溶液的反应溶液可以是水、水/甲醇、或水/乙醇。

步骤2中，反应时间为6～15小时。

步骤2中，所述纯化是用水、水和甲醇的混合溶剂、水和乙醇的混合溶剂、甲醇和丙酮的混合溶剂、或水和丙酮的混合溶剂对反应产物进行重结晶。

本发明所述的(E)-3，5-二甲氧基二苯乙烯-4′-O-磷酸酯的制备方法，包括下述步骤：

(1)在隋性溶剂中，在10～70℃和缚酸剂的存在下，(E)-3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯与磷酰化试剂反应，得到磷酰化中间体；