[发明专利]透皮透粘膜局部麻醉止痛剂及其凝胶性制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种局部麻醉止痛药，特别涉及一种含有布比卡因类化合物、氮酮类化合物和薄荷醇的透皮透粘膜局部麻醉止痛剂及其凝胶性制剂的制备方法。

背景技术

瑞典阿斯持拉公司发明的表面麻醉剂恩纳乳膏(EMLA cream)属水包油制剂：1g恩纳乳膏含25mg盐酸利多卡因(Lidocaine Hydrochloride)和25mg丙胺卡因(Prilocaine HCL)。此药能渗透完整皮肤，用药时不必注射，免除了施药时的针刺痛苦，相对于之前的注射局麻药有很大的进步。近20年来，已在全世界范围内广泛应用，现今我国药厂仍在仿制。

但此药有不少缺点：在正常皮肤上麻醉的最大深度为5mm，深度不够。止痛起效时间平均为45分钟，太慢。此外还有些不良反应。瑞典阿斯持拉公司同期推出的恩纳贴片(EMLA disc)也存在同样的问题。

2004年1月21日公告的、公告号为CN1135104C，名称为“用于外用的局部麻醉药”的中国发明专利和2007年7月25日公开，公开号为CN101002759A，名称为“盐酸利多卡因和薄荷醇的透皮贴片”的中国发明专利申请，由于采用盐酸利多卡因为主药，存在与恩纳乳膏类似的缺陷。

以盐酸布比卡因(Bupivacaine Hydrochloride)为代表的布比卡因类化合物局麻药的局麻效能比上述盐酸利多卡因强4倍，安全范围也比利多卡因大，没有血管扩张作用、血液内浓度低、体内蓄积少、毒副反应少、对局部组织无刺激、局麻时间长(利多卡因一次用药可维持麻醉1-2小时，布比卡因一次用药可维持麻醉5-6小时)。但是布比卡因的渗透性较差，现有剂型局限于注射液。

目前还没有人把布比卡因类化合物和薄荷醇和氮酮类化合物三者合用做成水溶性的高效低毒透皮透粘膜制剂，用于皮肤及粘膜的局部麻醉和止痛。

目前还没有人把布比卡因类化合物和薄荷醇和氮酮类化合物和卡波姆四者合用做成水凝胶的高效低毒透皮透粘膜缓释剂，用于皮肤及粘膜的局部麻醉和止痛。

目前还没有人把布比卡因类化合物和薄荷醇和氮酮类化合物和其它有关物质合用而制成其它剂型的透皮透粘制剂用于有关目的。

发明内容

本发明要解决的技术问题是如何克服现有局麻药物的上述缺陷，提供一种起效快、药效长、不必注射施用的透皮透粘膜局部麻醉止痛剂及其凝胶性制剂的制备方法。

为解决上述技术问题，本透皮透粘膜局部麻醉止痛剂，包括布比卡因类化合物、氮酮类化合物和薄荷醇。

所述布比卡因类化合物包括：盐酸布比卡因(BUPIVACAINEHYDROCHLORIDE)、盐酸左布比卡因(levobupivacaine HCL)、罗呱卡因(ropivacaine)及它们的衍生物。氮酮类化合物：包括氮酮(Azone)、月桂氮卓酮(Laurocapram)、新氮酮(1-CYCLOHEXENYLACETONITRILE)及它们的衍生物。由于本透皮透粘膜局部麻醉止痛剂外涂、外敷使用，故三种药物的含量可以更高，含量越高，药效越强、持续越长，但太高也没必要。本领域的技术人员可根据需要，确定三种药物的适当用量。

如此设计，氮酮类化合物能加快药物透皮吸收速度(2％Azone能提高利多卡因透皮作用1.99倍，提高布比卡因透皮作用2.11倍)，1％薄荷醇与Azone合用时，比两者单用更强，二者合用，能对布比卡因类化合物以起到很好的助渗作用。本透皮透粘膜局部麻醉止痛剂使用时，20分钟左右就可起效，甚至更快(粘膜使用，10分钟内就可起效)，药效可长达5-10小时或更长时间。

作为优化，每100ml本透皮透粘膜局部麻醉止痛剂中含有2～5克布比卡因类化合物、2克氮酮类化合物、1克薄荷醇。实践证明，上述含量就可以达到很好的麻醉效果。

作为优化，所述布比卡因类化合物优选为盐酸左布比卡因、所述氮酮类化合物优选为新氮酮。

盐酸左布比卡因毒性小，而新氮酮(1-CYCLOHEXENYLACETONITRILE)比月桂氮卓酮的透皮率高20％。如此配比，较果好。

作为优化，其为含有适量乙醇、丙二醇的水溶性的局部麻醉用透皮透粘膜制剂。如此设计，适合喷雾、涂布、包敷等用药方式。

作为优化，其为含有适量乙醇、丙二醇和卡波姆，并由氢氧化钠中和的凝胶性局部麻醉用透皮粘膜制剂，具有缓释作用。

卡波姆(Carbomer)是一种无毒无刺激性且与皮肤有良好耦合性的水凝胶基质。用它与盐酸布比卡因和新氮酮和薄荷醇共同组成的长效的透皮透粘膜局麻止痛剂，已经通过临床证实。