[发明专利]具有抗菌活性的手性噁唑烷酮类化合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学，及化学药物治疗领域。具体涉及噁唑烷酮类化合物的合成，及其 在作为治疗感染性疾病的药物上的应用，特别是在作为治疗由多药耐药菌引起的感染性疾病 的药物上的应用。

技术背景

抗生素是目前人类治疗细菌感染性疾病的首选药物，然而随着抗生素的广泛使用和存在 的不合理滥用问题，越来越多的细菌对抗生素出现耐药性，甚至多药耐药性。比较常见的有 耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)、耐药的肺炎链球菌等， 尤其耐万古霉素肠球菌和金黄色葡萄球菌的出现，给细菌感染性疾病的治疗带来了严重问题。

2000年4月，第一个噁唑烷酮类抗感染性药物——利奈唑胺成功上市，它代表了一类新 型的全合成的抗细菌感染药物。由于其作用机制不同于目前所有的抗生素和化学合成的抗菌 药物，因此减少了交叉耐药的可能性，在治疗一些耐药菌感染性疾病方面疗效显著。目前对 噁唑烷酮类抗菌药物的研究主要是提高此类化合物的抗菌活性和拓展其抗菌谱。

本发明的一个目的是提供一类具有抗菌活性特别是对多药耐药菌有效的新型噁唑烷酮类 化合物及其药学上可接受的盐。

本发明的另一个目是提供此类化合物及其药学上可接受的盐的合成方法。

本发明的再一个目的是提供此类化合物及其药学上可接受的盐在作为治疗感染性疾病， 特别是多药耐药菌引起的感染性疾病的药物上的应用。

发明概述

本发明提供如(I)式所示噁唑烷酮类化合物及其药学上可接受的盐：

式中R＝可被取代的芳基磺酰基，可被取代的芳香性杂环磺酰基，可被取代的烷基甲酰基， 可被取代的芳基甲酰基，可被取代的芳香性杂环甲酰基。

本发明还提供了上述(I)式所示噁唑烷酮类化合物及其药学可接受盐的合成方法。该 合成方法包括以下步骤：

芳香基甲酰胺基乙酸或芳香基磺酰胺基乙酸或烷基甲酰胺基乙酸与二环己基碳化二亚胺 (DCC)和S-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺在非质子溶剂中于 0-100℃反应1-48h，得到上述所示化合物。

本发明进一步提供此类化合物在治疗感染性疾病，特别是多药耐药菌引起的感染性疾病 上的应用。

发明详述

本文所用术语有如下定义：

“芳基”表示芳香烃类化合物，包括苯基、萘基、联苯基、蒽、菲等，其中以苯基为佳。

“芳香性杂环”表示含有1-4个选自N、O、S杂原子的五元或六元杂环芳香基，包括呋喃 基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、 四唑基、嘧啶基、哒嗪基等，其中以吡啶基、呋喃基为佳。

“烷基”表示1-6个碳的饱和或不饱和的，直链或支链的烷烃链，包括甲基、乙基、丙基、 异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、烯丙基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、 异己基等。

“可被取代的”是指上述的“芳基”、“芳香性杂环”、“烷基”可被任选的卤原子、烷基、烷氧 基、-OH、-NH₂、-NO₂等基团取代。

“药学上可接受的盐”具体可列举：与盐酸、硫酸、氢氟酸、氢溴酸、磷酸、硝酸等无机 酸形成的盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果 酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、等有机酸形成的盐，与天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨 基酸形成的盐。

本发明的噁唑烷酮类化合物及其盐可制成各种药学上可接受的各种载体制剂或用于不同 给药形式的制剂，其有效含量为0.1％—99.9％。

本发明(I)式所示噁唑烷酮类化合物可按下列流程制备：

1.以S-表氯醇和3，4-二氟硝基苯为原料，按文献(William R.Perrault，et al Organic Process Research & Development 2003，7，533-546)和(Brickner，S.J.et al J.Med.Chem.1996，39， 673-679)合成中间体S-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺。