[发明专利]一种5－氨基－1－羟乙基吡唑及其类似物的合成新工艺

说明书

发明领域

本发明涉及一种第四代头孢菌素类抗生素硫酸头孢噻利的C-3位侧链5-氨基-1-羟乙基吡唑及其类似物的合成新工艺。

发明背景

5-氨基-1-羟乙基吡唑是第四代头孢菌素类抗生素硫酸头孢噻利(Cefoselis sulfate)的C-3位侧链，它的引入扩大了硫酸头孢噻利的抗菌谱，增强了抗菌活性，尤其增强了对铜绿假单胞菌的抗菌活性，使对革兰氏阳性菌和阴性菌都具有很高的抗菌活性。目前，该药在体外及动物感染模型中卓越的抗菌作用已为世界范围的大量临床实验报告所证实。国内外已成功应用于：(1)外科感染，(2)呼吸道感染；(3)产科及妇科感染；(4)眼科感染等。

作为硫酸头孢噻利的重要侧链，5-氨基-1-羟乙基吡唑的生产成本对硫酸头孢噻利成本的影响非常明显。到目前为止，5-氨基-1-羟乙基吡唑的合成主要是以3-甲氧基丙烯腈或3-甲氧基-2-腈基-丙烯腈或3-甲氧基-2-乙酸氧甲基-丙烯腈等为原料，与氯乙醇发生亲核取代反应，然后环合水解脱酸得到产品。虽然该法路线较短，但是由于3-甲氧基丙烯腈或3-甲氧基-2-腈基-丙烯腈或3-甲氧基-2-乙酸氧甲基-丙烯腈等价格昂贵，且不易获得，致使5-氨基-1-羟乙基吡唑的生产成本高，也致使硫酸头孢噻利价格居高不下，严重影响了其市场销售和推广。因此，亟需开发一种成本较低，且操作简单，原料易得的合成路线来合成5-氨基-1-羟乙基吡唑。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种5-氨基-1-羟乙基吡唑及其类似物的合成新工艺，这种合成工艺以丙烯腈为原料，采用先环合得到吡唑啉，再消除得到目标化合物，具有原料易得、合成路线简单、操作方便、收率高、成本低的优点。

本发明的目的是这样实现的：

(1)、氢氧化钠和水合肼混合在一起搅拌反应2～4小时，冰浴冷却，滴加卤代化合物，在10～55℃下反应1～5小时，浓缩反应液，过滤除去氯化钠固体，减压收集馏分；

(2)、往上述产品中加入丙烯腈和甲苯，控制温度60～120℃反应，减压浓缩，冷藏析出晶体；

(3)、往上述固体中加入水，搅拌下加入碳酸氢钠和对甲苯磺酰氯、苯及十二烷基苯磺酸钠，在5～55℃下搅拌反应2～8小时，加入碳酸氢钠和乙醚，继续搅拌1～5小时，过滤，用乙醚和水洗涤，干燥；

(4)、在50～100℃下往异丙醇钠的异丙醇溶液中加入上述固体，回流反应，冷却，过滤，用异丙醇洗涤，减压蒸出溶剂，冷冻得5-氨基-1-羟乙基吡唑及其类似物。

所述吡唑衍生物的分子式为：

其中R可以是C₁-C₈的直链或支链烷基、C₁-C₈的直链或支链羟基烷基、C₁-C₈的直链或支链甲酰氧烷基，C₁-C₈的直链或支链乙酰氧烷基，C₁-C₇的杂环烷基、C₁-C₇的环烷基，苯基烷基，其中苯基和杂环基环可以是未取代的或可以携带彼此独立选自硝基、氨基、羟基、卤素取代基。

本发明是以丙烯腈为原料通过一定工艺合成得到的，由于丙烯腈等原料均可以直接从市场购得且价格便宜。因此这种合成方法具有试剂便宜，合成工艺路线简单，操作简便，合成收率高，成本低的优势。

附图说明：

图1为本发明的合成路线示意图。

具体实施方式：

下面结合实施例并对照附图对本发明作进一步详细说明。

实施例1、5-氨基-1-羟乙基吡唑的合成：

(1)、β-羟乙基肼的合成

氢氧化钠32.0克和80％水合肼200.0克混合在一起后搅拌均匀，室温搅拌30min，在70℃下搅拌2.5小时，冰浴冷却，滴加氯乙醇64.4克，滴加完毕后，保持温度30～45℃下反应2小时，浓缩反应液，过滤除去氯化钠固体，用乙酸乙酯淋洗滤饼，减压收集127℃/2.27KPa馏分。¹H NMR：2.64(t，2H)，3.45(t，2H)，3.67(br，4H)；

(2)、5-氨基-1-羟乙基-5-吡唑啉的合成

往上述产品76.0克中滴加丙烯腈53克和甲苯400mL的混合溶液，在95～100℃下搅拌反应8小时，减压浓缩，冷藏析出晶体，过滤，用冰乙醇淋洗滤饼，干燥，气相色谱分析，纯度为98.5％；

(3)、5-氨基-1-羟乙基-2-对甲苯磺酸酰基-吡唑啉的合成