[发明专利]一种新型的可完全降解骨内固定聚合物的合成及交联方法

说明书

技术领域

本发明涉及到采用不饱和二元酸(酐)、甘氨酸(或己内酰胺)、与二示醇共聚合用环己醇封端，后加入一定量的交联剂和引发-促进剂室温交联及热处理深度交联，制备出一种新型可完全生物降解的骨内固定材料。

技术背景

骨内固定技术(包括对创伤骨折或骨畸形矫形截骨的治疗)是医学临床最常用的治疗手段之一。目前临床使用的生物稳定性金属内固定物虽然能完成骨折局部早期坚强固定，但由于其弹性模量过高(人骨的20-30倍)，力学性能不能随骨愈合过程动态变化，导致骨折局部产生应力遮挡作用，使骨愈合后骨折局部出现骨质疏松或自身骨退化及固定物去除后易再次骨折：由于金属腐蚀可引起局部炎症反应，甚至导致远期致癌作用，故需二次手术去除。高强度完全降解吸收性骨内固定物由于具有生物降解吸收性和力学性能的衰减性，在骨折愈合早期能实现坚强固定，随着自身骨的愈合，其强度、刚度不断衰减，载荷可逐步从内固定物转移到新生骨上，刺激新生骨生长，满足骨愈合动力学的要求，且不用二次手术取出，克服了金属内固定物的各种弊端，可使患者在经济、心理及身体上获益。

目前可用作骨折内固定材料的生物降解高分子主要有：聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)及共聚物：对此类材料的研究一直在进行，现在依然是生物降解高分子研究的重点内容(Middleton AJ，Tipton AJ.Synthetic biodegradablepolymers as orthopaedic devices.Biomaterials 2000，21：2335-46；Kousa P，JarvinenTL，Kannus  P，Jarvinen M.Initial fixation strength of bioabsorbable and titaniuminterference screws in anterior cruciate ligament reconstruction.Biomechanicalevaluation by single cycle and cyclic loading.Am J Sports Med 2001，29(4)：420-5；Suzuki T，Kawamura H，Kasahara T，Nagasaka H.Resorbable poly-L-lactide platesand screws for the treatment of mandibular condylar process fractures：a clinical andradiologic follow-up study.J Oral Maxillofac Surg 2004，62(8))：919-2；Shikinami YOkuno M，Bioresorbable devices made of forged composites of hydroxyapatite(HA)particles and poly-L-Lactide(PLLA)：part II：practical properties of miniscrewsand miniplates.Biomaterials，2001，22：3179～3211；Fureukawa T，MatsusueY，Yasunaga T，etal Histomorphometric study on high-strengthhydroxyapatite/poly(L-lactide)composites rods for internal fixation of bonefractures.J Biomed Mater Res 2000，50：410；Eguchi T，Mori Y，Takato T.Anew bonefixation devices from hydroxyapatite/poly(L-lacide)composites：Clinical use for oraland maxillofacial surgery.J Jpn Cranio-maxillofac Surg 2000，16：41)；聚二氧杂环己烷(PDS)：它是由二氧六环酮开环集合而成，是一种弹性模量低的柔性聚合物，因它过于柔软而只能用于非承受机械力的部位的骨折固定(Iizuka T，Mikkonen P，Paukku P，Lindpuvist C.Reconstruction of orbital floor with polydioxanone plate.Int.J.Oral.Maxillofac.Surg.1991，20：83-85；Hirvensalo E，Bostmen O，Vainiopaa S，Tormala P，Rokkanene P.Biodegradable fixation in intraarticular fractures of theelbow joint.Acta Orthop.Scand.1988，59：78-84)；聚原酸酯(POE)：它属于表面溶蚀降解，这使得在降解过程中能有效地维持其力学强度，但它的初始强度只是聚α-羟基酯的一半，并且从以前的研究结果表明这类材料比PLGA更能增强兔子颅顶缺陷的骨矿化过程(Daniel AU，Chang MKO，Andriano KP.Mechanicalproperties of biodegradable polymers and composites proposed for internal fixationof bone.J.Appl.Biomater.1990，1：57-78 Munford RS.Detoxification of bacteriallippolysaccharides(endotoxins)by a hunan neutrophil enzyme[J].Science.1986，234：203-205)；聚β-羟基丁酸酯-羟基戊酸酯(PHBHV)：它是一种微生物发酵产生的热塑性聚酯，是在细菌体内提取出的共聚物，它比聚α-羟基酯的水敏感性降低了许多，而且也相对便宜，尽管这些材料比α-羟基酯延长了降解时间，但强度很低而且具有压电性(Engelberg I，Kohn J.Physico-mechanical propertiesof degradable polymers used in medical applications：a comparative study.Biomaterials.1991，12：293-304)；聚丙烯富马酸酯与N-乙烯吡咯烷酮的共聚物(PPF-N-VP)：PPF是一种不饱和的线性聚酯，可由不同的方法来合成，它可以与N-VP共聚形成交联网络。通过PPF中酯键水解，发生降解反应。而改变聚合物前体成分和物理性能可以使聚合物具有所期望的性质。PPF的初始压缩强度适合于小粱骨的临时替代。生物相容性分析表明它有微弱的组织感染。在鼠体内，PPF的复合物的压缩强度和模量可以稳定3周，6周时，强度完全丧失(PeterSJ，Miller ST，Zhu G，Yasko AW，Mikos AG.In vivo degradable of a poly(propylenefumarate)/β-Tricalcium phosphate composite orthopedic scaffold.TissueEngineering.1997，3：207-215；交联聚酸酐：它在紫外灯的照射下，端烯双键可以被引发聚合形成高度交联的空间网状结构。这种网状结构可以极大的提高聚合物的力学性能使其具有较高的机械强度，同时聚酸酐的表面溶蚀性又能有效地维持聚合物的力学性能，不会发生降解产物爆发式的释放而致非菌性炎症的发生具有良好的组织相容性，降解产物无毒(Muggli DS，Young JS，Anseth KS.Initiation mechanisms for three-dimensional photopolymerization of biodegradablenetworks chemical and phyical networks formation and control of properties.NewYork：Wiley 1998；2：5-30；Amy KB，Anseth KS.A review of photocrosslinkedpolyanhydrides：in situ forming degradable networks.Biomaterials 2000；21：2395-404)。其中材料和产品种类包括由进口的百优SR-PLLA、SR-PGA及共聚物(SR-PLGA)及国产的迪康DL-聚丙交酯(PDLLA)制成的内固定螺钉、接骨板等。由于这些可降解吸收性固定物不仅价格昂贵而且强度低于正常人皮质骨的强度，故仅可用于治疗发病率较低的非持重部位松质骨骨折，如踝部、肘部及颅面部骨折固定，而不能用于发病率高的四肢持重部位长骨骨干骨折的内固定。