[发明专利]脱氧腺苷类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种脱氧腺苷类化合物的合成方法。

背景技术

近年来，部分糖类化合物用于临床药物的制备，以治疗危害人类健康的重大疾病，如艾滋病。其中，脱氧腺苷类化合物作为抗艾滋病药物的重要中间体，在医药工业上具有广泛的应用。

目前为止，脱氧腺苷类化合物主要是采用腺苷为起始原料，通过多步反应，得到关键中间体卤代的腺苷衍生物，然后脱去卤素、水解得到目标化合物。

文献(Carbohydrate Research，1974，32，p339)报道了溴代腺苷在氰化汞条件下脱溴。该方法中，所用脱溴试剂氰化汞毒性大、对环境污染强，使得该方法后处理成本高，难以工业化。

C.B.Reese(Synthesis，1983，304)等人报道了溴代腺苷在Bu₃SnH/AIBN条件下脱溴反应。本方法所用脱溴试剂Bu₃SnH毒性大、对环境污染强，后处理成本高，难以进行工业化生产。

C.B.Reese(Synthesis，1983，304)等人报道了采用在CH₃OH和NH₃条件下进行脱氧腺苷类化合物的水解反应，但此条件需要密封的操作设备，使得反应及后处理复杂。

发明内容

本发明的目的是公开一种工艺简单，操作方便，易用于大规模工业化生产的合成如式III所示的脱氧腺苷类化合物的方法。

本发明的方法包括如下步骤：温度50～120℃下，溶剂中，将如式I所示的酰化溴代腺苷类化合物与还原剂，在自由基引发剂作用下，经脱溴反应，制得如式II所示的酰化脱氧腺苷类化合物；之后在无机碱作用下进行水解反应，即可；

其中，R为取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环戊、环己基、苯基或苄基，优选甲基、乙基、内基、丁基、苯基或苄基。

本发明中，所述的酰化溴代腺苷类化合物(式I)可采用腺苷(式IV)为起始原料，通过如下步骤合成得到，具体步骤见参考实施例1～3：

其中，R₁为甲基、乙基、丙基或丁基；R为取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环戊、环己基、苯基或苄基，优选甲基、乙基、丙基、丁基、苯基或苄基。

本发明中，所述的自由基引发基剂较佳的为偶氮异丁氰(AIBN)或过氧苯甲酰(BPO)；所述的自由基的使用量较佳的为如式I所示的酰化溴代腺苷类化合物重量的5～20％；所述的还原剂较佳的为Bu₃SnH或H₃PO₂；所述的还原剂的摩尔量为如式I所示的酰化溴代腺苷类化合物的1～30倍，更佳的为5～15倍。

本发明中，所述的脱溴反应的温度较佳的为75～95℃；所述的脱溴反应的反应时间为1～12小时，更佳的为1～6小时。

本发明中，所述的脱溴反应开始前，较佳的在反应物中还加入碱性物质，以利于反应的进行。所述的碱性物质较佳的选自下列中的一种或多种：丁胺、戊胺、己胺、二乙胺、二丁胺、二戊胺、三乙胺、三丁胺、三戊胺、苯胺、N-甲基苯胺、甲基苯胺、吡啶、咪唑、吡咯、哌啶、哌嗪和吡嗪。

本发明中，所述的脱溴反应的溶剂较佳的选自下列中的一种或多种：苯、甲苯、乙苯、丙苯、叔丁苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、硝基苯和苯甲醚，其中优选四氢呋喃或1，4-二氧六环。

本发明中，所述的水解反应中使用的无机碱较佳的选自下列中的一种或多种：碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化锂、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢铵，其中优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铵、氢氧化钾或氢氧化钠。所述的无机碱与如式II所示的酰化脱氧腺苷类化合物的摩尔数比可为1∶5，较佳的为1.5∶3。

本发明中，所述的水解反应的溶剂可选自下列中的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙睛、四氢呋喃和1，4-二氧六环。

本发明中，所述的水解反应的温度较佳的为0～50℃，更佳的为20～30℃。

本发明的积极进步效果在于：本发明的方法工艺简单，操作方便，易用于大规模工业化生产，为抗艾滋病药物重要中间体脱氧腺苷类化合物的广泛应用提供了新的途径。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

参考实施例1制备乙酰化溴代腺苷(式I所示化合物，R为甲基)