[发明专利]包含酸不稳定药物的双单元片剂

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体说是一种包含酸不稳定药物，特别是质子泵抑制剂的固体药物制剂，及该制剂的制备方法和用途。

背景技术

H⁺/K⁺-三磷酸腺苷酶(H⁺K^+--ATP酶)抑制剂也称为质子泵抑制剂(PPIs)，包含以下化合物：奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)、泰妥拉唑(tenatoprazole)、帕利拉唑(pariprazole)、兰米诺拉唑(leminoprazole)及其他。这些活性化合物可以以中性形式或者以碱盐的形式使用，例如镁盐、钙盐、钠盐或钾盐的形式，还可以使用该化合物的一种单一的对映体或者其碱盐，也可以溶剂化物的形式使用。

此类药物通过不可逆地特异性抑制位于胃壁细胞的分泌表面的H⁺K^+--ATP酶酶体系而抑制胃酸分泌。这些活性物质对于抑制哺乳动物尤其是人的胃酸分泌是有用的，因此可用于治疗与胃酸分泌过多相关的疾病，如胃泌素瘤、胃溃疡、十二指肠溃疡、严重的侵蚀性食管炎以及病理性胃酸分泌过多引起的其他症状，也可用于其他原因如服用NSAIDs导致的胃粘膜损害的相关症状的缓解。在治疗效果上，PPIs类药物对已经分泌的胃酸无作用，而正如现在所公知的，在治疗与胃酸分泌过多相关的疾病中，快速地中和胃酸，提升胃中的pH值，对迅速缓解症状是有益的。

PPIs在酸性和中性介质中对降解/转化敏感，用于口服时，应避免胃酸对其稳定性的影响。因此，这类药物的口服剂型通常采用肠溶技术，即以肠溶材料包衣，制备为肠溶微丸或片剂。在中国专利ZL96193594.4、ZL96190090.3、美国专利US4786505、欧洲专利EP0519365等文献中，描述了这类肠溶包衣制剂的技术方案。在这种技术方案中，制剂包含有丸芯或片芯、缓冲衣层以及外层的肠溶衣层。在丸芯或片芯中，通常需要使药物与碱化剂(或称缓冲剂)共存，以保持小环境的高pH值，增加PPIs的稳定性。而为避免肠溶材料中游离羧基对该类药物的稳定性的影响，在肠溶衣层内还需要具有一定厚度的缓冲衣层，这导致多重包衣，增加了制剂的工序，也增加了制剂的重量而不利于患者服用。而制剂过程中的一些操作，如长时间地高温操作，影响PPIs的稳定性，而包衣微粒在压制过程中产生的变形，或包衣厚度不均匀，也易导致药物预期之外的不稳定。

因此设想一种理想的用于治疗酸过多的药物制剂，在工艺上避免多重包衣的复杂工序，也避免因衣层厚度对稳定性的不可控制的影响；这种制剂能通过口服给药，迅速控制酸过多导致的症状，同时以PPIs提供持续的抑酸作用。

现有的类似药物，如在美国上市的奥美拉唑干混悬剂，由奥美拉唑、碳酸氢钠和氢氧化镁以及赋形剂组成。但其仍存在不足：(1)其为干混悬剂，需要以水冲服，要求有较佳的口感；(2)其为干粉制剂，体积大，而这类制剂对包装的防潮性能要求很高，易导致制剂的不稳定，以及提升包装成本；(3)奥美拉唑与碱化剂混合在一起，服用后直接与胃液接触，可能产生降解。

此外也还有多份公开文献公开了不含有肠溶材料而采用石蜡和/或脂肪醇、甘油三酯和脂肪酸酯类物质的方案，如CN02817249.3、WO2004066924、WO2004004682、CN01820221.7、CN01820259.4、CN01820220.9所公开的。

针对上述方案存在的不足，本发明提供一种酸不稳定活性成分的口服固体制剂，它可避免多重包衣的复杂工序，避免使用肠溶材料、石蜡和/或脂肪醇、甘油三酯和脂肪酸酯类物质。这种固体制剂特别适用于PPIs类药物，通过口服给药后可以迅速中和胃酸，同时提供持续的抑酸作用。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种能够迅速中和胃酸的固体口服制剂。

本发明的一个特别目的是提供一种能够迅速中和胃酸，并且能够持续抑制胃酸分泌的固体口服制剂。

本发明的另一个目的是提供一种无需肠溶材料包衣，也不需要石蜡和/或脂肪醇、甘油三酯和脂肪酸酯类物质，含有碱化剂和酸不稳定活性成分，特别是PPIs类药物，并且对所述的酸不稳定活性成分的释放能够良好控制，保持其在吸收之前不被胃酸降解的口服制剂。

本发明的另一个目的是提供一种酸不稳定活性成分的制剂的制备方法，无需包衣工序。